ムコ多糖症VII型
Clinical snapshot
メプセヴィ点滴静注液10mg
ベストロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）点滴静注製剤
添付文書改訂
2022年08月01日
【警告】
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1.1Infusion reaction、アナフィラキシーが発現する可能性があるので、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与中及び投与終了後は十分な観察を行うこと。また、重篤なinfusion reaction、アナフィラキシーが発現した場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。
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1.2急性熱性疾患又は呼吸器疾患のある患者に投与した場合、過敏症反応により症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対しアナフィラキシーショックの既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、ベストロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、1回体重1kgあたり4mgを隔週点滴静注する。
使用上の注意
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8.1本剤はタンパク質製剤であり、重篤なアナフィラキシー反応が発現する可能性があるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと。
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8.2本剤の投与によりinfusion reaction（蕁麻疹、発疹等）が発現する可能性がある。infusion reactionがあらわれた場合には、投与速度を下げるか、一旦投与を中止し、適切な薬剤治療（抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等）や緊急処置を行うこと。
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8.3脊髄/頚髄圧迫はムコ多糖症VII型患者に認められる重篤な合併症であり、本剤の投与により頚部及び脊椎の可動が改善した場合に脊髄損傷を引き起こす可能性がある。脊髄圧迫又は頚部不安定の徴候や症状（頚部痛、背部痛、四肢脱力、反射の変化、尿・便失禁等）を観察し、適切な処置を行うこと。
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8.4本剤のワーキングセルバンク調製時に使用されたウシ胎児血清について、由来するウシの管理に関する情報が遡及不能であるが、伝達性海綿状脳症（TSE）に対する理論的なリスク評価を行い、一定の安全性を確保する目安に達していることを確認している。また、本剤の投与によりTSEが伝播したとの報告はない。これらのことから、本剤によるTSE伝播のリスクは極めて低いものと考えられるが、TSE伝播の理論的リスクを完全には否定できないため、疾患の治療上の必要性を十分に検討した上で、本剤を投与すること。投与に際しては、その旨を患者及びその家族に説明することを考慮すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1ナトリウム摂取制限をしている患者
本剤は、1バイアルあたり39.4mgの塩化ナトリウムを含有し、投与時は9mg/mL（0.9%）の塩化ナトリウム注射液を用いて倍量に調製されるので、ナトリウム摂取制限の必要な患者に投与する場合は注意すること。
- 9.1.2急性熱性疾患又は呼吸器疾患のある患者
投与前及び投与中は患者の状態を観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。また、投与日を遅らせることを考慮すること。過敏症反応によって症状の急性増悪が起こる可能性がある。
- 9.1.3本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者
9.2 腎機能障害患者
腎機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.3 肝機能障害患者
肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行に関するデータはない。
9.7 小児等
1歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| そう痒症 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 注入部位腫脹 | 頻度不明 |
| 注入部位血管外漏出 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ムコ多糖症VII型は、ライソゾーム酵素であるβ-グルクロニダーゼ（GUS）の遺伝子変異による常染色体劣性遺伝疾患である。GUSはグリコサミノグリカン（GAG）のデルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸及びヘパラン硫酸のグルクロニダーゼ残基を加水分解するが、ムコ多糖症VII型ではGUSが欠損あるいは欠乏しているため、GAGが蓄積し、胎児水腫、骨変形等を呈する。遺伝子組換えGUS製剤である本剤をムコ多糖症VII型患者に投与すると、オリゴ糖鎖上にあるマンノース-6-リン酸（M6P）部分を介して、酵素が細胞表面のM6P受容体と特異的に結合して細胞内に取り込まれ、蓄積したGAGを分解する。
18.2 薬理作用
ムコ多糖症VII型モデルマウスに反復静脈内投与した結果、肝臓、脾臓、副腎、腎臓等においてGUS酵素活性が認められた。また、尿中GAGの減少が認められた4)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1反復投与
ムコ多糖症VII型患者（8～25歳）に、本剤4mg/kgを隔週で反復静脈内投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった1)（外国人データ）。
| 薬物動態パラメータ | 1日目 （n=12） |
8週目 （n=8） |
|---|---|---|
| Cmax（μg/mL） | 14.5±5.05 | 20.3±7.85 |
| AUC0-t（μg・h/mL） | 45.8±14.9a） | 69.1±16.2b） |
| tmax（h） | 3.92 ［2.33, 4.32］ |
3.89 ［3.52, 4.00］ |
| t1/2（h） | 3.01±0.783a） | 3.00±0.590b） |
| CL（L/h/kg） | 0.0918±0.0441a） | 0.0541±0.0109b） |
| Vss（L/kg） | 0.280±0.0954a） | 0.193±0.0483b） |
平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］
a）6例、b）4例
ムコ多糖症VII型患者（1～5歳）に、本剤4mg/kgを隔週で反復静脈内投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった2)（外国人データ）。
| 薬物動態パラメータ | 1日目 （n=8） |
24週目 （n=8） |
48週目 （n=7） |
|---|---|---|---|
| Cmax（μg/mL） | 9.28±6.53 | 12.9±9.73 | 9.31±4.37 |
| AUC0-t（μg・h/mL） | 29.6±22.4 | 44.0±44.6 | 32.0±19.5 |
| tmax（h） | 4.04 ［0.63, 6.00］ |
4.07 ［4.00, 5.50］ |
4.05 ［1.00, 5.00］ |
平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］