メファキン「ヒサミツ」錠275

18.1 作用機序

主として赤血球内の無性型原虫に対し撲滅効果を示す抗赤内型シゾント薬に分類され、抗生殖母体作用をほとんど示さない。また、三日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫の赤内型シゾントには作用するが、赤外型（組織型）シゾントや再発に関与するヒプノゾイト（休眠体）に対しては効果を示さない。 マラリア原虫は宿主の赤血球中のヘモグロビンを取り込み食胞で分解し、アミノ酸の供給源として利用する。このとき遊離するヘムは原虫に極めて有害であるため、これを重合させヘモゾイン（マラリアピグメント）として無毒化する。メフロキンの抗原虫作用の機序は明らかでないが、ヘムの重合阻害作用や食胞の機能阻害によるものと考えられている。

18.2 マラリアの生活環

原虫が感染しているハマダラカがヒトを吸血すると、蚊の唾液腺に集まっている感染型虫体であるスポロゾイト（胞子小体）が体内に入る。スポロゾイトは血流に運ばれて数分で肝細胞に侵入し、肝細胞内で増殖する。1個の虫体は数千～数万の娘虫体であるメロゾイトを形成し、これが肝細胞を破壊して赤血球に侵入する。赤血球内で虫体はリング期、トロホゾイト期、シゾント期と呼ばれる特有の形態変化を示しながら発育し、最終的に10～30個のメロゾイトを形成する。メロゾイトは宿主赤血球を破壊し、数十秒以内に次の赤血球に侵入して再び増殖し、赤血球内サイクルを繰り返す。なお、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）と卵形マラリア原虫（Plasmodium ovale）では、一部の肝細胞内原虫がヒプノゾイト（休眠体）となり、数ヵ月～数年後に増殖し、マラリア再発の原因となる。 また、赤血球内虫体の一部はガメトサイト（雌雄の生殖母体）に分化し、これが蚊の吸血によって蚊体内に移ると接合体を経て、オーシストを形成する。オーシスト内でスポロゾイトが形成され、やがて唾液腺に移行し、感染型の成熟スポロゾイトとなる3)。以上が、マラリア原虫の生活環である。 メフロキンは、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）及び四日熱マラリア原虫（Plasmodium malariae）に対して、赤内型分裂体（シゾント）除去作用により予防及び治療効果を示す。一方、三日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫に対しても、赤内型シゾントを除去することによって効果を示すが、これら原虫は一部がヒプノゾイトを形成し不定の潜伏期間後に分裂して再発する。メフロキンは赤外型（組織型）シゾント及びヒプノゾイトには効果を示さないため、三日熱マラリア原虫及び卵形マラリア原虫に対する根治効果は得られない。

18.3 抗マラリア薬耐性熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）及び三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）の臨床分離株のトロホゾイト（栄養型）を用いたサル感染モデルに対する治癒効果

P. falciparumの3株（Vietnam Oak Knoll株注2)、Malayan Camp-CH/Q株注3)及びVietnam Smith株注4)）並びにP. vivaxの2株（Vietnam Palo Alto株注3)及びNew Guinea Chesson株注5)）をそれぞれ感染させたサルにメフロキンの3～5用量を1日1回、7日間反復投与した結果、Vietnam Oak Knoll株及びMalayan Camp-CH/Q株に対するCD90値（投与総量）はいずれも14.0mg/kgであり、Vietnam Smith株では28.0mg/kgであった。また、Vietnam Palo Alto株に対しては8mg/kg、New Guinea Chesson株に対しては14.0mg/kg以下であった。 P. falciparumのVietnam Oak Knoll株及びMalayan Camp-CH/Q株をそれぞれ感染させたサルにメフロキンの3～4用量を単回投与した結果、Vietnam Oak Knoll株に対するCD90値（投与総量）は8.5mg/kgであり、Malayan Camp-CH/Q株では8.0mg/kgであった。 P. falciparumのVietnam Oak Knoll株及びMalayan Camp-CH/Q株をそれぞれ感染させたサルにメフロキンの3～4用量を1日1回、3日間反復投与した結果、Vietnam Oak Knoll株に対するCD90値（投与総量）は8.5mg/kgであり、Malayan Camp-CH/Q株では9.0mg/kgであった。 以上より、単回投与時と1日1回、3日間反復投与（単回投与量の分割投与）時のCD90値（投与総量）はいずれもほぼ同程度であり、7日間反復投与時よりも高い効果が得られた。更に、3群間での原虫消失時間に差がほとんどみられなかったことから、短期間投与が良いことが示唆された4)。

注2)クロロキン耐性、ピリメタミン感受性株

注3)ピリメタミン耐性、クロロキン感受性株

注4)クロロキン及びピリメタミン耐性株

注5)クロロキン及びピリメタミン感受性株

18.4 サル三日熱マラリア（Plasmodium cynomolgi B株）のサル感染モデルに対する予防及び根治効果

P. cynomolgi B株のスポロゾイト（胞子小体）を接種する前日、接種2時間前、接種後7日間、メフロキン1日量1.25、5.0、20.0mg/kgを反復投与した実験で、初期の組織シゾントの発育には予防効果を示さず、投与終了後に発症した。 P. cynomolgi B株のスポロゾイトを感染させ発症させたアカゲザルに、メフロキン1日量1.25、5.0、10.0、20.0、40.0mg/kgを7日間反復投与したところ、血液中から原虫の消失は認められたものの再発し、組織シゾントの発育に根治効果がないことが示された。しかし、20.0及び40.0mg/kg投与では再発までの期間がやや延長し、血液中シゾントの破壊あるいはそれらの発育を抑制するのに十分なメフロキンの血液中濃度が維持されたことによるものと考えられた。 P. cynomolgi B株のトロホゾイトを接種したアカゲザルに、メフロキン1日量0、2.5、10.0、40.0mg/kgを7日間反復投与したところ、10mg/kg投与が血液中シゾント除去に有効量であることが示唆された。 P. cynomolgi B株のスポロゾイトで感染させたアカゲザルに、メフロキン1日量10.0mg/kgにプリマキン1日量0.375、0.75、1.5mg/kgを7日間反復併用投与したところ、治癒率はそれぞれ41、85、100%であった。P. cynomolgi B株のスポロゾイト感染に対し、メフロキンは血液中殺シゾント作用を示す投与量で、抗赤外型シゾント及びヒプノゾイト作用を有するプリマキンと併用することにより治癒効果を示した4)。

18.5 マラリア感染赤血球への蓄積作用

クロロキン耐性あるいはクロロキン感受性原虫を感染させたマウスの赤血球へのメフロキンの蓄積はともに飽和過程で行われ、非感染赤血球にも半量以上が蓄積した。メフロキンは非感染赤血球及び感染赤血球のいずれに対してもクロロキンより効率的に蓄積されたが、クロロキンと競合がみられたことから、同じ蓄積過程が考えられた。クロロキン耐性原虫感染赤血球での蓄積に減少がみられなかったことから、クロロキン耐性マラリアの治療における有用性が示唆された5)（in vitro）。

18.6 西アフリカにおける熱帯熱マラリア分離株に対するメフロキンのin vitro感受性

熱帯熱マラリア患者から分離したマラリア原虫に対する各種抗マラリア薬のIC50値を測定し、抗マラリア薬感受性を比較検討したところ、東南アジアの原虫はクロロキンよりメフロキンに対して感受性が高かったが、西アフリカの原虫はクロロキンよりメフロキンに対して感受性が低かった。西アフリカではメフロキンは使用されていないにも拘らず、P. falciparumがメフロキンに耐性を示すことから、メフロキンの西アフリカでの感染例の治療や予防投与に際しては、注意を要することが示唆された6)。

16.1 血中濃度

健康成人に本剤4錠（1100mg）を単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度は投与後5.2時間（Tmax）に最高濃度（Cmax）1191.1ng/mLを示し、400.1時間の消失半減期（t1/2z）で減少した。血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-∞）は560.3μg・hr/mL、分布容積（Vd/F）は17.7L/kg及び全身クリアランス（CL/F）は0.031L/hr/kgであった。

健康成人に本剤を4錠（1100mg）単回経口投与時の血漿中未変化体濃度（平均値＋標準偏差、n＝5） （前図：投与後63日までの図、後図：投与後24時間までの拡大図）

16.2 吸収

空腹時の服用により、血漿中未変化体濃度が食後服用に比し、Cmaxが約3/5、AUCが約3/4に低下することが報告されている2)。

16.3 分布

マウスに14C-メフロキン塩酸塩を経口投与したとき、放射能分布は肝臓、肺、腎臓、残存屍体及び胃腸管、特に小腸で高かった。

16.5 排泄

健康成人に本剤4錠（1100mg）を単回経口投与したときの投与後7日までの累積尿中排泄率は2.44%であった。