メトアナ配合錠HD

18.1 作用機序

1. 18.1.1アナグリプチン

アナグリプチンはジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である。インクレチンであるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）はグルコース依存的なインスリン分泌促進作用等を有するが29)、DPP-4により分解されて活性を失う30)。アナグリプチンはDPP-4の阻害によって内因性インクレチンの分解を抑制し、その作用を高めることで血糖コントロールを改善する。

2. 18.1.2メトホルミン塩酸塩

メトホルミン塩酸塩は、肝臓での糖新生抑制、末梢組織での糖取り込み促進、消化管からの糖吸収抑制等の作用により、膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す31)。

18.2 DPP-4阻害作用

アナグリプチンは、ヒトDPP-4（組換え体、血漿及びCaco-2細胞由来）の活性を選択的に阻害する（IC50値：3.3、5.4及び3.5nmol/L）32)（in vitro）。

18.3 インクレチンに対する作用

2型糖尿病患者（成人男性）において、アナグリプチン100mgを1日2回、3日間反復経口投与したところ、血漿中のDPP-4活性を阻害し、食後の活性型GLP-1及びGIP濃度を増加させた17)。

18.4 耐糖能及び糖代謝改善作用

1. 18.4.1成人2型糖尿病患者において、アナグリプチン100mgを1日2回、12週間反復経口投与したところ、空腹時血糖値及び食後血糖値を低下させた16)。

2. 18.4.2肥満・インスリン抵抗性動物（Zucker fattyラット）33)及び非肥満・糖尿病動物（GKラット）34)において、アナグリプチンは単回経口投与により糖負荷後の血漿インスリン濃度を増加させ、血糖値上昇を抑制した。

16.1 血中濃度

健康成人男性（30例）に本剤HD（アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg）とアナグリプチン100mg単剤及びメトホルミン塩酸塩500mg単剤併用をクロスオーバー法により空腹時単回経口投与したときのアナグリプチンとメトホルミンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、生物学的同等性が認められた4)。

平均値±標準偏差、n=30

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男性（12例）に本剤HD（アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg）を食後に単回経口投与したとき、Cmax及びAUC0-24hは空腹時投与と比較して、アナグリプチンでそれぞれ13.9%減少及び10.5%減少し、メトホルミンでそれぞれ5.6%減少及び2.3%増加した5)。

2. 16.2.2吸収率

健康成人男性（6例）に［14C］アナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、総放射能の尿中排泄率からアナグリプチンの吸収率は少なくとも73.2%と見積もられた6)（外国人データ）。

16.3 分布

［14C］アナグリプチンを10～100000ng/mLの濃度でヒト血清に添加したとき、たん白結合率は37.1～48.2%であった7)（in vitro）。

16.4 代謝

健康成人男性（6例）に［14C］アナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、血漿中及び尿中にはアナグリプチン及びシアノ基が加水分解された不活性代謝物（SKL-12320）が存在した。糞中にはアナグリプチン及びSKL-12320の他に5種の微量代謝物（投与量の1%未満）が検出された。尿糞の総計における存在比は、アナグリプチンが投与量の50.7%、SKL-12320が29.2%であった6)（外国人データ）。 アナグリプチンはヒト肝S9による代謝をほとんど受けなかった。アナグリプチンは100μg/mLにおいてCYP1A2、CYP2C8/9、CYP2C19及びCYP3A4に対するわずかな誘導を示したが、10μg/mLではいずれに対しても誘導を示さなかった。また、アナグリプチンはCYP1A、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4に対する阻害を示さなかった。アナグリプチンのSKL-12320への代謝においては、DPP-4、コリンエステラーゼ、カルボキシルエステラーゼが関与することが示唆された8)（in vitro）。 メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄されるとの報告がある9)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人男性（6例）にアナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、投与72時間後までのアナグリプチンの尿中排泄率は49.9%であり、投与24時間後までの腎クリアランスは315mL/h/kgであった10)。 健康成人男性（6例）にアナグリプチン200mgを1日2回、7日間反復経口投与したとき、投与216時間後までのアナグリプチンの累積尿中排泄率は54.2%であった11)。 健康成人男性（6例）に［14C］アナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、総放射能の73.2%が尿中に、25.0%が糞中に排泄された。尿及び糞中に排泄されたアナグリプチンの割合はそれぞれ投与量の46.6%及び4.1%であった6)（外国人データ）。 アナグリプチンはヒトP糖たん白及び有機アニオントランスポーター（hOAT1、hOAT3）等の基質であることが示された。また、有機アニオントランスポーター（hOAT3）及び有機カチオントランスポーター（hOCT2）に対する弱い阻害作用が認められた（IC50値：25.2及び33.8μg/mL）12)（in vitro）。 健康成人（5例）にメトホルミン塩酸塩500mgを単回経口投与したとき、投与48時間後までの尿中排泄率は投与量の51.6%であったとの報告がある9)（外国人データ）。 ヒトのトランスポーター発現細胞を用いた検討の結果から、メトホルミンは主にhOCT2を介して尿中に排泄されることが示唆されている13)（in vitro）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

2. (1)アナグリプチン

軽度、中等度、重度腎機能障害患者、血液透析治療中の末期腎不全患者及び健康成人（各6例）にアナグリプチン400mg注1)を単回経口投与したときの、アナグリプチンのCmax、AUC0-∞及びt1/2の比（腎機能障害患者／健康成人）を以下に示す。腎機能の低下に伴うAUC0-∞の増加が認められた3)（外国人データ）。

幾何平均値の比（90%信頼区間） 軽度：60≦Ccr＜90mL/min/1.73m2、中等度：30≦Ccr＜60mL/min/1.73m2、 重度：15≦Ccr＜30mL/min/1.73m2

2. (2)メトホルミン塩酸塩

腎機能正常者（Ccr：＞90mL/min）、軽度（Ccr：61～90mL/min）及び中等度（Ccr：31～60mL/min）の腎機能障害者にメトホルミン塩酸塩850mgを空腹時に単回経口投与したときのメトホルミンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった14)（外国人データ）。

平均値±標準偏差 CLR：腎クリアランス

2. 16.6.2肝機能障害患者

中等度肝機能障害患者（Child-Pugh Class B）及び健康成人（各8例）にアナグリプチン400mg注1)を単回経口投与したとき、アナグリプチンのCmax、AUC0-∞及びt1/2の比（肝機能障害患者／健康成人）はそれぞれ1.07（90%信頼区間：0.78～1.48）、1.17（0.93～1.47）及び0.71（0.48～1.04）であった15)（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

2型糖尿病の高齢者（65歳以上、13例）及び非高齢者（65歳未満、56例）にアナグリプチン100mgを1日2回、12週間投与したとき、アナグリプチンのCmax及びAUC0-2hの比（高齢者／非高齢者）はそれぞれ0.97及び1.05であった16)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1アナグリプチンとその他の薬剤

メトホルミン塩酸塩21)、ピオグリタゾン22)注2）との薬物間相互作用を検討した結果、アナグリプチン及び併用薬の薬物動態に影響は認められなかった。シクロスポリン23)注2）との薬物間相互作用を検討した結果、アナグリプチンの薬物動態に影響は認められなかった。

2. 16.7.2メトホルミン塩酸塩とその他の薬剤

以下の報告がある注2）。 シメチジンとの併用により、メトホルミンのAUCが約50%増加した24)。ドルテグラビル50mg/日及び100mg/日との併用により、メトホルミンのCmaxがそれぞれ66%及び111%上昇し、AUCがそれぞれ79%及び145%増加した25)。バンデタニブとの併用により、メトホルミンのCmaxが50%上昇し、AUC0-∞が74%増加し、腎クリアランスが52%減少した26)。 注1）アナグリプチンの承認された用法及び用量は、通常、1回100mgを1日2回、最大投与量は1回200mgを1日2回である。 注2）外国人における成績。 注3）グリベンクラミドのAUCについてはAUC0-∞を用いた。