メトトレキサート・ロイコボリン救援療法によるメトトレキサート排泄遅延時の解毒
Clinical snapshot
メグルダーゼ静注用1000
注射用グルカルピダーゼ（遺伝子組換え）製剤
添付文書改訂
2024年11月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、グルカルピダーゼ（遺伝子組換え）として50U/kgを5分間かけて静脈内投与する。なお、初回投与48時間後の血中メトトレキサート濃度が1μmol/L以上の場合は、初回と同じ用法及び用量で追加投与することができる。
使用上の注意
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8.1本剤投与後もロイコボリン救援療法を継続すること。また、ロイコボリン救援療法の併用にあたっては、以下の点に注意すること。
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8.1.1ロイコボリンは本剤投与の前後それぞれ2時間以上の間隔を空けて投与すること。
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8.1.2ロイコボリンの用法・用量は、以下のとおりとすること。
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本剤投与後48時間以内の投与では、本剤投与前と同一とすること。
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本剤投与後48時間以降の投与では、各測定時点における血中メトトレキサート濃度に基づき決定すること。
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8.1.3ロイコボリン救援療法の継続の要否は複数回の血中メトトレキサート濃度の測定値に基づき判断すること。海外臨床試験において、本剤投与後に血中メトトレキサート濃度が低下した後、再度上昇した例が報告されている。
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8.2本剤投与後も支持療法（尿のアルカリ化、十分な水分補給等）を継続すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施していない。本剤は薬理作用により葉酸を分解するため、本剤の投与により母体に葉酸欠乏が生じる潜在的リスクがあり、母体の葉酸が欠乏した場合、胎児に神経管閉鎖障害が生じるとの報告がある1)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有用性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の母乳中への移行に関するデータはない。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| 結晶尿 | 頻度不明 |
| 血中ビリルビン増加 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
グルカルピダーゼは、メトトレキサートのカルボキシ末端のグルタミン酸残基を加水分解することにより、血中のメトトレキサート濃度を低下させると考えられている11)。
18.2 血中メトトレキサートに対する作用
メトトレキサートを静脈内投与したアカゲザルにおいて、グルカルピダーゼを静脈内投与することにより、血漿中のメトトレキサート濃度の低下が認められた12)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回及び反復投与
- 〈健康成人〉
日本人健康成人16例に本剤20注4)又は50U/kgを5分間かけて静脈内投与し、初回投与46～50時間後に、初回投与時と同一用量の本剤を5分間かけて静脈内投与したときのグルカルピダーゼの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった4)。
注4)本剤の承認された用量は、50U/kgである。
血漿中グルカルピダーゼ濃度推移（平均値±S.D.）
| 用量 （U/kg） |
投与回数 | Cmax （μg/mL） |
t1/2 （h） |
AUCinf （μg・h/mL） |
CLtot （mL/min） |
Vd,ss （mL） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 20 | 1回目 | 1.03±0.098 | 7.38±0.47 | 9.74±0.60 | 4.19±0.40 | 2,270±240 |
| 2回目 | 0.75±0.179 | 7.45±0.58 | 8.71±0.72 | 4.71±0.62 | 2,690±580 | |
| 50 | 1回目 | 2.43±0.336 | 7.25±0.41 | 22.4±3.42 | 4.70±0.92 | 2,490±430 |
| 2回目 | 1.83±0.183 | 7.38±0.46 | 21.2±2.55 | 4.95±0.91 | 2,790±390 |
各用量群：n=8 （平均値±S.D.）
- 〈メトトレキサート排泄遅延患者〉
日本人のメトトレキサート・ロイコボリン救援療法の施行によりメトトレキサート排泄遅延が認められた成人患者（15歳以上）8例に、本剤50U/kgを5分間かけて静脈内投与したときのグルカルピダーゼの薬物動態パラメータは以下のとおりであった3),8)。
| 患者数 （n） |
Cmax （μg/mL） |
t1/2 （h） |
AUCinf （μg・h/mL） |
CLtot （mL/min） |
Vd,ss （mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| 8 | 2.43±0.794 | 5.60±0.80 | 15.5±2.79 | 6.49±1.39 | 2,290±713 |
（平均値±S.D.）
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
本剤50U/kgを5分間かけて静脈内投与したとき、腎機能が正常な被験者（8例）に対する重度（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）の腎機能障害患者（4例）のグルカルピダーゼのCmax及びAUCinfの最小二乗平均値の比は、それぞれ0.931及び1.04であった。また、尿中に未変化体はほとんど検出されなかった5)（外国人データ）。
- 16.6.2小児等
日本人のメトトレキサート・ロイコボリン救援療法の施行によりメトトレキサート排泄遅延が認められた小児患者（15歳未満）7例に、本剤50U/kgを5分間かけて静脈内投与したときのグルカルピダーゼの薬物動態パラメータは以下のとおりであった3),8)。
| 患者数 （n） |
Cmax （μg/mL） |
t1/2 （h） |
AUCinf （μg・h/mL） |
CLtot （mL/min） |
Vd,ss （mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| 7 | 2.19±0.342 | 5.62±0.77 | 16.4±4.16 | 3.20±1.47 | 1,150±601 |
（平均値±S.D.）
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1その他
(6S)-ロイコボリン、(6S)-5-メチルテトラヒドロ葉酸（ロイコボリンの活性代謝物）及びペメトレキセドはグルカルピダーゼの基質であることが示された9)（in vitro）。