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○頻脈性不整脈（心室性）
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○糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2重篤な刺激伝導障害（ペースメーカー未使用のⅡ～Ⅲ度房室ブロック等）のある患者 ［刺激伝導障害の悪化、心停止を来すことがある。］
効能・効果
用法・用量
- 〈頻脈性不整脈（心室性）〉
通常、成人にはメキシレチン塩酸塩として、1日300mgより投与をはじめ、効果が不十分な場合は450mgまで増量し、1日3回に分割し食後に経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
- 〈糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善〉
通常、成人にはメキシレチン塩酸塩として、1日300mgを1日3回に分割し食後に経口投与する。
使用上の注意
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8.1本剤の投与に際しては、頻回に患者の状態を観察し、心電図、脈拍、血圧、心胸比を定期的に調べること。PQの延長、QRS幅の増大、QTの延長、徐脈、血圧低下等の異常所見が認められた場合には、直ちに減量又は投与を中止すること。
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8.2紅斑、水疱・びらん、結膜炎、口内炎、発熱等があらわれた場合には中毒性表皮壊死症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、紅皮症の前駆症状である可能性があるため、投与を中止し、直ちに皮膚科専門医を受診させる等適切な処置を行うこと。
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8.3頭がボーとする、めまい、しびれ等の精神神経系症状が発現し、増悪する傾向がある場合には、直ちに減量又は投与を中止すること。また、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
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8.4糖尿病性神経障害の患者に投与する場合
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8.4.1本剤による治療は原因療法ではなく対症療法であるので、漫然と投与しないこと。
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8.4.2糖尿病性神経障害の患者に対し1日300mgを超える投与での安全性は確立していない。使用経験が少ない。
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8.4.32週間投与しても症状の改善が認められない場合は投与を中止し、血糖コントロールや食事療法等の適切な治療を継続すること。
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8.4.4糖尿病性神経障害の患者では、下肢の状態を十分に観察すること。本剤の投与により疼痛が緩解され、末梢血管障害性の下肢の潰瘍や壊疽の進行を看過するおそれがある。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 〈糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善〉
- 9.1.1重篤な心不全を合併している患者
自覚症状（自発痛、しびれ感）に対する本剤の有益性が危険性（心不全の悪化、不整脈の誘発等）を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 心不全を合併している糖尿病性神経障害患者に対する安全性は確立していない。使用経験がない。
- 〈効能共通〉
- 9.1.2基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）のある患者
心機能抑制や催不整脈作用が出現することがある。心不全を来すおそれのある患者では、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。また、開始後1～2週間は入院させること。心室頻拍、心室細動等が出現するおそれが高い。
- 9.1.3軽度の刺激伝導障害（不完全房室ブロック、脚ブロック等）のある患者
刺激伝導障害を悪化させることがある。
- 9.1.4著明な洞性徐脈のある患者
徐脈を悪化させることがある。
- 9.1.5心不全のある患者
心不全を悪化、不整脈を悪化・誘発させることがあり、また、本剤の血中濃度が上昇することがある。開始後1～2週間は入院させること。心室頻拍、心室細動が発現するおそれが高い。少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。
- 9.1.6恒久的ペースメーカー使用中あるいは一時的ペーシング中の患者
適当な間隔でペーシング閾値を測定すること。また、異常が認められた場合には直ちに減量又は投与を中止すること。本剤は心臓ペーシング閾値を上昇させる場合がある。
- 9.1.7植え込み型除細動器（ICD）を使用中の患者
本剤を追加投与した場合又は本剤の投与量の変更を行った場合には、十分に注意して経過観察を行うこと。ICDの除細動閾値を上昇させる場合がある。
- 9.1.8低血圧の患者
循環状態を悪化させることがある。
- 9.1.9パーキンソン症候群の患者
振戦を増強させることがある。
- 9.1.10血清カリウム低下のある患者
不整脈を誘発させることがある。
- 9.1.11他の抗不整脈薬による治療を受けている患者
少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。有効性、安全性が確立していない。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重篤な腎機能障害のある患者
本剤の血中濃度が上昇することがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝機能障害のある患者
本剤の血中濃度が上昇することがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等に対する臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
入院させて開始することが望ましい。少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい。
相互作用
- 本薬は主に肝臓のチトクロームP-450のCYP2D6及びCYP1A2で代謝を受ける1)。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| リドカイン プロカインアミド キニジン アプリンジン カルシウム拮抗剤 β受容体遮断剤 |
本剤の作用が増強することがある。 | 両剤の陰性変力作用と変伝導作用が相加的又は相乗的に増強することがある。 |
| アミオダロン | torsade de pointesを発現したとの報告がある。 | 機序不明。 |
| 胃排出能を抑制する薬剤 • モルヒネ 等 |
本剤の吸収が遅延することがある。 | モルヒネ等により胃の運動が低下し、胃内容排出時間が延長すると、本剤の吸収が遅延することがある。 |
| 肝薬物代謝酵素機能（特にチトクロームP-450系のCYP1A2及び2D6）に影響を与える薬剤 | 本剤の血中濃度に影響を与えるおそれがある。 | チトクロームP-450（CYP1A2、2D6）による本剤の代謝が影響を受けるおそれがある。 |
| シメチジン | 本剤の血中濃度が上昇することがある。 | シメチジンによりチトクロームP-450の薬物代謝が阻害され本剤の血中濃度が上昇することがある。 |
| リファンピシン フェニトイン |
本剤の血中濃度が低下することがある。 | 本剤の代謝が促進されることがある。 |
| テオフィリン | テオフィリンの血中濃度が上昇することがある。 | 本剤はテオフィリンに比べ、チトクロームP-450への親和性が強く、テオフィリンの代謝が抑制される。 |
| 尿のpHをアルカリ化させる薬剤 • 炭酸水素ナトリウム 等 |
本剤の血中濃度が上昇することがある。 | アルカリ性尿は、本剤の腎排泄を抑制する。 |
| 尿のpHを酸性化させる薬剤 • 塩化アンモニウム 等 |
本剤の血中濃度が低下することがある。 | 酸性尿は、本剤の腎排泄を促進する。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| BUN | 1%未満 |
| QRS延長 | 頻度不明 |
| いらいら感 | 頻度不明 |
| クレアチニンの上昇 | 1%未満 |
| しびれ感 | 頻度不明 |
| にがみ | 頻度不明 |
| ヘマトクリット減少 | 1%未満 |
| ほてり | 1%未満 |
| めまい | 頻度不明 |
| リンパ球減少 | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 不眠 | 1%未満 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 全身発疹 | 頻度不明 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 咳 | 1%未満 |
| 咽頭異和感 | 頻度不明 |
| 好中球増多 | 頻度不明 |
| 好酸球増加症 | 1%未満 |
| 尿ウロビリノゲンの上昇 | 1%未満 |
| 尿失禁 | 1%未満 |
| 尿閉 | 頻度不明 |
| 徐脈 | 1%未満 |
| 心房細動 | 頻度不明 |
| 悪心・嘔吐 | 頻度不明 |
| 意識障害 | 頻度不明 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 排尿困難 | 1%未満 |
| 構音障害 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 痙攣 | 頻度不明 |
| 瘙痒感 | 1%未満 |
| 発汗 | 頻度不明 |
| 発熱多形（滲出性）紅斑 | 1%未満 |
| 白血球数異常 | 頻度不明 |
| 眠気 | 頻度不明 |
| 眼振 | 1%未満 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 総コレステロールの上昇 | 1%未満 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 胃・腹部不快感 | 1%未満 |
| 胸やけ | 頻度不明 |
| 胸部圧迫感 | 頻度不明 |
| 脱力感 | 頻度不明 |
| 腎機能障害 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部膨満感 | 1%未満 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 頻度不明 |
| 血小板数異常 | 頻度不明 |
| 血清カリウム | 1%未満 |
| 血色素量減少 | 頻度不明 |
| 複視 | 1%未満 |
| 譫妄 | 頻度不明 |
| 赤血球減少 | 1%未満 |
| 起立時めまい | 頻度不明 |
| 足のこわばり | 頻度不明 |
| 頭痛 | 1%未満 |
| 顆粒球減少 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
- 18.1.1頻脈性不整脈（心室性）に対する作用機序
心筋細胞膜活動電位の第0相最大立ち上がり速度（Vmax）を抑制し、不整脈の原因となるリエントリーを消失させる。また、活動電位第4相勾配を減少させ異所性刺激生成を抑制する15),16)。
- 18.1.2糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善に対する作用機序
神経細胞膜のNaチャネルを遮断し、傷害された小径有髄線維と無髄線維の再生過程における異常発火を抑制する。また、Naチャネル遮断作用に加え、中枢神経系（脊髄レベル）における、痛みの伝達物質であるサブスタンスPの遊離抑制作用、上位中枢からの内因性オピオイドを介する下行性疼痛抑制神経の賦活により脊髄後角ニューロンの過剰興奮を抑制する。これらの機序により、痛みの閾値を上昇させ、鎮痛効果を発現する17)。
18.2 不整脈に対する薬理作用
- 18.2.1実験不整脈に対する作用
冠動脈二段階結紮、ウアバイン、アドレナリンにより惹起された心室性不整脈を抑制する（イヌ）18),19)。
- 18.2.2電気生理学的作用
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最大脱分極速度及び膜反応性に対する作用 プルキンエ線維の最大脱分極速度（Vmax）を用量依存的に減少させ（イヌ）15)、また膜反応性を抑制する（イヌ）15),16)。
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活動電位に対する作用 静止膜電位（ウサギ心房、心室）20)及び閾値電位（ウサギ洞結節）15)に影響を与えず、活動電位持続時間を用量依存的に短縮させる（イヌプルキンエ線維）15),16)。
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自動能に対する作用 洞調律に影響を与えることなく（ウサギ心房）20)、プルキンエ線維の緩徐拡張期脱分極相の勾配を抑制し、自動能を抑制する（イヌ）16),21)。
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伝導時間に対する影響 プルキンエ線維－心室筋接合部の伝導時間を遅延させる（イヌ）21)。
- 18.2.3臨床薬理
心室性不整脈患者において、150～450mg/日を連続経口投与した場合、血圧に変化はみられず、心電図波形（PQ時間、QRS幅、QTc）にも変化はみられなかった22)。
18.3 糖尿病性神経障害に対する作用
- 18.3.1糖尿病モデル動物における作用
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機械的侵害刺激（Tail-pinch）、熱的侵害刺激（Tail-flick）及び化学的侵害刺激（ホルマリン誘発、ソマトスタチン誘発、サブスタンスP誘発）に対する鎮痛効果が確認された（ストレプトゾトシン誘発性糖尿病マウス）23),24),25),26)。
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正常な神経伝導に影響を与えることなく、知覚神経の自発性活動電位の発生を抑制する（自然発症性糖尿病モデルラット）27)。
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中枢神経系（脊髄レベル）において、サブスタンスPの遊離を抑制する。また、内因性オピオイドのδ1-受容体拮抗薬により鎮痛効果は消失し、さらに血中エンドルフィン濃度を増加させる（ストレプトゾトシン誘発性糖尿病マウス）23),24),25),26)。
- 18.3.2電気生理学的作用
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神経腫標本に対する作用 神経腫から発生する自発性の求心性神経活動を抑制する（ラット坐骨神経）28)。
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細胞膜のNa＋電流に対する作用 ラット培養海馬神経細胞、NG108-15、マウス培養三叉神経細胞標本における各種神経細胞膜のNa＋電流を抑制する29)。
- 18.3.3臨床薬理
糖尿病性神経障害患者の神経伝導速度や表在知覚には影響を与えなかった30)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1健康成人、不整脈患者及び糖尿病性神経障害患者
健康成人に経口投与した場合、消化管からの吸収は良好で肝初回通過効果をほとんど受けず、約3～4時間で最高血漿中濃度に達する2),3)。不整脈患者4),5)及び糖尿病性神経障害患者6)に経口投与した場合、血漿中濃度の半減期は約10時間である。
- 16.1.2腎障害患者
腎不全例に対してメキシレチン1回50mgを1日3回10日間投与したとき、定常状態での薬物動態は次のとおりである（外国人データ）7)。
| 例数 | クレアチニン クリアランス （mL/min） |
血漿中濃度 （8日目） （μg/mL） |
血中濃度 半減期 （hr） |
|
|---|---|---|---|---|
| コントロール群 | 9 | ＞75 | 0.14±0.15 | 10.35±3.2 |
| 腎不全患者群 | 7 | 10～30 | 0.19±0.10 | 13.76±3.76 |
| 8 | ＜10 | 0.31±0.15 | 15.69±4.96 |
- 16.1.3生物学的同等性試験
- 〈メキシレチン塩酸塩錠50mg「杏林」〉
メキシレチン塩酸塩錠50mg「杏林」とメキシチールカプセル50mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠または1カプセル（メキシレチン塩酸塩として50mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された8)。
| 判定パラメータ | ||
|---|---|---|
| AUC0-36 (ng・hr/mL) |
Cmax （ng/mL） |
|
| メキシレチン塩酸塩錠50mg「杏林」 | 1226.7±332.6 | 84.05±14.58 |
| メキシチールカプセル50mg | 1270.0±326.3 | 85.21±15.19 |
（Mean±S.D.,n＝16）
- 〈メキシレチン塩酸塩錠100mg「杏林」〉
メキシレチン塩酸塩錠100mg「杏林」とメキシチールカプセル100mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠または1カプセル（メキシレチン塩酸塩として100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された8)。
| 判定パラメータ | ||
|---|---|---|
| AUC0-36 (ng・hr/mL) |
Cmax (ng/mL) |
|
| メキシレチン塩酸塩錠100mg「杏林」 | 3182.7±837.7 | 206.71±33.47 |
| メキシチールカプセル100mg | 3117.2±668.0 | 199.06±22.26 |
（Mean±S.D.,n＝14）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.3 分布
経口投与した場合、消化管の他に肝、腎、肺、唾液腺、脾、副腎に分布し、血液－脳関門を通過する。静脈内投与した場合の分布パターンは経口投与時と同様である（ラット）9)。胎児及び乳汁中にわずかに移行する（ラット）10)。
16.4 代謝
健康成人での主代謝産物はメキシレチンの2-ヒドロキシメチル体と4-ヒドロキシ体である（外国人データ）11)。
16.5 排泄
経口投与した場合、24時間で60％、96時間で82％が尿中に排泄される3)。 1回経口投与時の未変化体尿中排泄率（24時間）は約5～6％である2)。