うつ病・うつ状態
Clinical snapshot
ミルナシプラン塩酸塩錠12.5mg「アメル」
ミルナシプラン塩酸塩
添付文書改訂
2025年01月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2モノアミン酸化酵素阻害剤を投与中あるいは投与中止後2週間以内の患者
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2.3尿閉（前立腺疾患等）のある患者［本剤はノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有するため、症状を悪化させるおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
通常、成人には、ミルナシプラン塩酸塩として1日25mgを初期用量とし、1日100mgまで漸増し、1日2～3回に分けて食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。 ただし、高齢者には、1日25mgを初期用量とし、1日60mgまで漸増し、1日2～3回に分けて食後に経口投与する。
使用上の注意
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8.1うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期ならびに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。
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8.2不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等があらわれることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されている。患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、これらの症状の増悪が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと。
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8.3自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、1回分の処方日数を最小限にとどめること。
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8.4家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。
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8.5眠気、めまい等が起こることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させること。また、患者に、これらの症状を自覚した場合は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう、指導すること。
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8.6高血圧クリーゼ、血圧上昇があらわれることがあるので、適宜血圧・脈拍数等を測定し、異常が認められた場合には、減量、休薬又は中止するなど適切な処置を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1排尿困難のある患者
本剤はノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有するため、症状を悪化させるおそれがある。
- 9.1.2緑内障又は眼内圧亢進のある患者
症状を悪化させるおそれがある。
- 9.1.3心疾患のある患者
定期的に血圧・脈拍数等を測定すること。 血圧上昇、頻脈等があらわれ、症状を悪化させるおそれがある。
- 9.1.4高血圧のある患者
定期的に血圧・脈拍数等を測定すること。 高血圧クリーゼがあらわれることがある。
- 9.1.5てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者
痙攣を起こすことがある。
- 9.1.6躁うつ病患者
躁転、自殺企図があらわれることがある。
- 9.1.7自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者
自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。
- 9.1.8脳の器質障害又は統合失調症の素因のある患者
精神症状を増悪させることがある。
- 9.1.9衝動性が高い併存障害を有する患者
精神症状を増悪させることがある。
9.2 腎機能障害患者
投与量を減じて使用すること。外国における腎機能障害患者での体内薬物動態試験で、高い血中濃度が持続する傾向が認められている。
9.3 肝機能障害患者
高い血中濃度が持続するおそれがある。
9.5 妊婦
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9.5.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットに経口投与した実験で、胎児への移行（胎児中濃度は母体血液中濃度と同程度）が報告されている。
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9.5.2動物における周産期及び授乳期投与試験で、死産児の増加等が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットに経口投与した実験で、乳汁への移行（乳汁中濃度は血漿中濃度の3倍）が報告されている。
9.7 小児等
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9.7.1小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。
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9.7.2類薬において、海外で実施された18歳以下の大うつ病性障害（DSM-IV注）における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。 注）DSM-IV：American Psychiatric Association（米国精神医学会）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th edition（DSM-IV精神疾患の診断・統計マニュアル）
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者では、血中濃度が上昇し、薬物の消失が遅延する傾向が認められている。 また、低ナトリウム血症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群は主に高齢者において報告されている。
相互作用
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| モノアミン酸化酵素阻害剤 • セレギリン塩酸塩（エフピー） ラサギリンメシル酸塩（アジレクト） サフィナミドメシル酸塩（ エクフィナ） |
他の抗うつ剤で併用により発汗、不穏、全身痙攣、異常高熱、昏睡等の症状があらわれることが報告されている。モノアミン酸化酵素阻害剤の投与を受けた患者に本剤を投与する場合には、少なくとも2週間の間隔をおき、また、本剤からモノアミン酸化酵素阻害剤に切り替えるときは2～3日間の間隔をおくことが望ましい。 | 主にモノアミン酸化酵素阻害剤による神経外アミン総量の増加及び抗うつ剤によるモノアミン作動性神経終末におけるアミン再取り込み阻害によると考えられている。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| アルコール | 他の抗うつ剤で相互に作用を増強することが報告されている。 | アルコールは中枢神経抑制作用を有する。 |
| 中枢神経抑制剤 • バルビツール酸誘導体等 |
相互に作用を増強するおそれがある。 | 機序は不明。 |
| 降圧剤 • クロニジン等 |
降圧剤の作用を減弱する可能性があるので、観察を十分に行うこと。 | 本剤のノルアドレナリン再取り込み阻害作用によると考えられる。 |
| 炭酸リチウム | 他の抗うつ剤で併用によりセロトニン症候群があらわれることが報告されている。 | 機序は不明。 |
| 5-HT1B/1D受容体作動薬 • スマトリプタンコハク酸塩等 |
他の抗うつ剤で併用により高血圧、冠動脈収縮があらわれることが報告されている。 | 本剤はセロトニン再取り込み阻害作用を有するため、併用によりセロトニン作用が増強するおそれがある。 |
| リスデキサンフェタミンメシル酸塩 | セロトニン症候群があらわれるおそれがある。 | 本剤はセロトニン再取り込み阻害作用を有するため、併用によりセロトニン作用が増強するおそれがある。 |
| メチルチオニニウム塩化物水和物（メチレンブルー） | セロトニン症候群があらわれるおそれがある。 | 左記薬剤のMAO阻害作用によりセロトニン作用が増強される。 |
| ジゴキシン | ジゴキシンの静脈内投与との併用により起立性低血圧、頻脈があらわれたとの報告がある。 | 機序は不明。 |
| アドレナリン ノルアドレナリン |
これらの薬剤（特に注射剤）との併用により、心血管作用（血圧上昇等）を増強するおそれがある。 | 本剤はノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有するため、併用によりアドレナリン作用が増強するおそれがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT | 1〜5%未満 |
| AST | 1〜5%未満 |
| CK上昇 | 1%未満 |
| γ-GTPの上昇 | 1〜5%未満 |
| アカシジア・口部ジスキネジア・パーキンソン様症状等の錐体外路障害 | 1〜5%未満 |
| せん妄 | 1%未満 |
| そう痒感 | 1〜5%未満 |
| トリグリセライドの上昇 | 1〜5%未満 |
| ふらつき | 1〜5%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| 上室性頻拍 | 頻度不明 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 不安 | 1〜5%未満 |
| 不眠 | 1〜5%未満 |
| 便秘 | 5%以上 |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 冷感 | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 口内炎 | 1〜5%未満 |
| 口渇 | 1〜5%未満 |
| 味覚異常 | 1〜5%未満 |
| 射精障害 | 1〜5%未満 |
| 尿失禁 | 1%未満 |
| 尿蛋白陽性 | 1〜5%未満 |
| 幻覚 | 1%未満 |
| 性機能異常（勃起力減退 | 1〜5%未満 |
| 息苦しい | 1〜5%未満 |
| 悪寒 | 1〜5%未満 |
| 悪心・嘔吐 | 5%以上 |
| 振戦 | 1〜5%未満 |
| 排尿障害 | 1〜5%未満 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 焦躁感 | 1〜5%未満 |
| 熱感 | 1〜5%未満 |
| 発汗 | 1〜5%未満 |
| 発熱 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 眠気 | 1〜5%未満 |
| 知覚減退（しびれ感等） | 1〜5%未満 |
| 立ちくらみ | 1〜5%未満 |
| 筋緊張亢進 | 1〜5%未満 |
| 精巣痛 | 1〜5%未満 |
| 精液漏等） | 1〜5%未満 |
| 耳鳴 | 1〜5%未満 |
| 聴覚過敏 | 1%未満 |
| 胸やけ | 1〜5%未満 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 脱力感 | 1%未満 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部膨満感 | 1〜5%未満 |
| 自生思考 | 1%未満 |
| 舌異常 | 1〜5%未満 |
| 血圧上昇 | 1〜5%未満 |
| 血圧低下 | 頻度不明 |
| 被注察感 | 1%未満 |
| 視調節障害 | 1〜5%未満 |
| 起立性低血圧 | 1〜5%未満 |
| 躁転 | 1〜5%未満 |
| 関節痛 | 1%未満 |
| 頭がボーッとする | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 頻尿 | 1〜5%未満 |
| 頻脈 | 1〜5%未満 |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 |
| 食欲亢進 | 1〜5%未満 |
| 飲水量増加 | 1%未満 |
| 鼻閉 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ミルナシプラン塩酸塩のうつ病・うつ状態に対する作用機序は、以下の試験結果10),11)よりセロトニン及びノルアドレナリン再取り込みの特異的な阻害であると考えられている。
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18.1.1ラット脳内セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み部位に親和性を示し、セロトニン及びノルアドレナリンの取り込みをともに阻害した（in vitro）。
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18.1.2ラット脳内の細胞外セロトニン及びノルアドレナリン濃度を有意に増加させた（10、30mg/kg、p.o.）。
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18.1.3各種神経伝達物質受容体に対してほとんど親和性を示さず、またモノアミン酸化酵素活性にも影響は認められなかった（in vitro）。
18.2 抗うつ作用
ラット及びマウス強制水泳試験において、有意な不動時間短縮作用が認められた10)（30mg/kg、p.o.）。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人男子にミルナシプラン塩酸塩12.5～100mg注）（各n＝5）を食後単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度は、2～3時間後に最高値に達し、半減期約8時間で漸減した。薬物動態パラメータは以下のとおりであった1),2)。
| 投与量 | Tmax （hr） |
Cmax （ng/mL） |
T1/2β （hr） |
AUC0-24 （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 12.5mg | 2.0±0.7 | 40.8±6.4 | 7.9±1.5 | 314.2±17.1 |
| 25mg | 2.0±0.0 | 74.7±9.4 | 8.2±1.0 | 601.0±61.6 |
| 50mg | 2.6±1.1 | 161.9±25.2 | 8.2±1.3 | 1253.4±227.1 |
| 100mg注） | 2.6±0.9 | 326.9±64.0 | 7.9±1.3 | 2532.1±396.2 |
Mean±S.D.
- 16.1.2反復投与
健康成人男子（n＝4）にミルナシプラン塩酸塩25mgを1日2回8日間、食後反復経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移から、定常状態に達するのは5日目と考えられた。また、最終投与時のCmaxは初回投与時の約1.4倍に上昇したが、Tmax、T1/2βに変化は認められなかった1)。
- 16.1.3生物学的同等性試験
ミルナシプラン塩酸塩錠15mg「アメル」及びミルナシプラン塩酸塩錠25mg「アメル」と各標準製剤について、下記のとおりクロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)〜log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された3)。 (注)本剤の承認された用法は、食後投与である。
| 標準製剤 | 試験投与量 | |
|---|---|---|
| ミルナシプラン塩酸塩錠15mg「アメル」 | トレドミン錠15mg | それぞれ1錠（ミルナシプラン塩酸塩として15mg） |
| ミルナシプラン塩酸塩錠25mg「アメル」 | トレドミン錠25mg | それぞれ1錠（ミルナシプラン塩酸塩として25mg） |
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC（0→36） （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
T1/2 （hr） |
|
| ミルナシプラン塩酸塩錠15mg「アメル」 | 343.5±64.2 | 40.5±12.2 | 1.4±1.0 | 7.3±0.7 |
| トレドミン錠15mg | 316.8±54.8 | 38.8±7.5 | 1.8±1.7 | 7.4±0.8 |
（Mean±S.D.，n＝12）
血漿中未変化体濃度（生物学的同等性）
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC（0→36） （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
T1/2 （hr） |
|
| ミルナシプラン塩酸塩錠25mg「アメル」 | 585.2±96.8 | 66.8±20.5 | 1.7±1.4 | 7.6±0.8 |
| トレドミン錠25mg | 568.2±64.8 | 61.1±9.5 | 1.8±0.8 | 7.6±0.8 |
（Mean±S.D.，n＝19）
血漿中未変化体濃度（生物学的同等性）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人男子（n＝8）にミルナシプラン塩酸塩15mgを空腹時注）及び食後に単回経口投与し、食事の影響を検討した結果、空腹時投与時のCmaxは32.3±7.3ng/mLと食後投与時の39.3±8.1ng/mLに比し有意に低かったが、Tmax、T1/2β、AUCに有意な差は認められなかった4)。
16.3 分布
- 16.3.1蛋白結合率
健康成人男子（n＝3）にミルナシプラン塩酸塩100mg注）を食後単回経口投与したときの血漿蛋白結合率（限外濾過法）は、投与2時間後36.3%、投与9時間後38.5%であった1)。
16.4 代謝
健康成人男子（n＝5）にミルナシプラン塩酸塩50mgを食後単回経口投与したとき、血漿中及び尿中ともに未変化体が最も多く検出され、その他にグルクロン酸抱合体、脱エチル体及び脱エチルグルクロン酸抱合体が認められた1)。
16.5 排泄
健康成人男子（n＝5）にミルナシプラン塩酸塩50mgを食後単回経口投与したとき、尿中には、投与後48時間までに未変化体と代謝物を合わせて約85%が排泄された1)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
腎機能障害患者（n＝8）にミルナシプラン塩酸塩50mgを空腹時注）単回経口投与したときの血漿中濃度は、健康成人（n＝6）に比し高く推移し、AUC及びT1/2βなどの薬物動態パラメータに有意な差が認められた5)（外国人データ）。
| 対象 | Tmax （hr） |
Cmax （ng/mL） |
T1/2β （hr） |
AUC0-∞ （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 腎機能障害患者 | 1.9±0.6 | 190.0±21.8 | 15.0±2.4* | 3,102±430* |
| 健康成人 | 1.9±0.4 | 146.7±10.7 | 8.3±0.9 | 1,363±142 |
Mean±S.E. ＊：P＜0.05（t検定）
- 16.6.2肝機能障害患者
肝機能障害患者（n＝11）にミルナシプラン塩酸塩50mgを食後単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人（n＝6）に比し有意な差は認められなかったが、Cmaxの上昇、AUCの増加、T1/2βの延長が認められた6)（外国人データ）。
| 対象 | Tmax （hr） |
Cmax （ng/mL） |
T1/2β （hr） |
AUC0-∞ （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 肝機能障害患者 | 2.7±1.4 | 170±60 | 10.0±3.1 | 1,902±688 |
| 健康成人 | 2.0±0.9 | 135±18 | 8.3±1.7 | 1,360±296 |
Mean±S.D.
- 16.6.3高齢者
健康高齢者男子（66～76歳、n＝8）にミルナシプラン塩酸塩15mgを食後単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度（AUC）は健康成人男子（n＝8）に比し、有意な増加が認められた。薬物動態パラメータは以下のとおりであった2)。
| 対象 | Tmax （hr） |
Cmax （ng/mL） |
T1/2β （hr） |
AUC0-24 （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 健康高齢者 | 3.0±1.2 | 45.1±11.4 | 9.2±1.7 | 455.2±97.6* |
| 健康成人 | 2.4±0.5 | 39.3±8.1 | 7.8±1.1 | 344.7±49.5 |
Mean±S.D. ＊：P＜0.05（t検定）
注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人には、ミルナシプラン塩酸塩として1日25mgを初期用量とし、1日100mgまで漸増し、1日2～3回に分けて食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、高齢者には、1日25mgを初期用量とし、1日60mgまで漸増し、1日2～3回に分けて食後に経口投与する。」である。
16.8 その他
ミルナシプラン塩酸塩錠12.5mg「アメル」及びミルナシプラン塩酸塩錠50mg「アメル」について、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン(平成18年11月24日 薬食審査発第1124004号)」に基づき、錠12.5mg「アメル」はミルナシプラン塩酸塩錠15mg「アメル」を、錠50mg「アメル」はミルナシプラン塩酸塩錠25mg「アメル」をそれぞれ標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた7)。