うつ病・うつ状態
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
-
2.2MAO阻害剤（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）を投与中あるいは投与中止後2週間以内の患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはミルタザピンとして1日15mgを初期用量とし、15～30mgを1日1回就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状に応じ1日45mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として15mgずつ行うこと。
使用上の注意
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8.1うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。
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8.2不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等があらわれることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されている。患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、これらの症状の増悪が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと。
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8.3自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、1回分の処方日数を最小限にとどめること。
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8.4家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。
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8.5眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
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8.6投与中止（突然の中止）により、不安、焦燥、興奮、浮動性めまい、錯覚感、頭痛及び悪心等があらわれることが報告されている。投与を中止する場合には、突然の中止を避け、患者の状態を観察しながら徐々に減量すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者
自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。
- 9.1.2躁うつ病患者
躁転、自殺企図があらわれることがある。
- 9.1.3脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者
精神症状を増悪させることがある。
- 9.1.4衝動性が高い併存障害を有する患者
精神症状を増悪させることがある。
- 9.1.5てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者
痙攣発作を起こすことがある。
- 9.1.6心疾患（心筋梗塞、狭心症、伝導障害等）又は低血圧のある患者
症状を悪化させるおそれがある。
- 9.1.7QT延長又はその既往歴のある患者、著明な徐脈や低カリウム血症等がある患者
QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）を起こすおそれがある。
- 9.1.8緑内障又は眼内圧亢進のある患者
症状を悪化させるおそれがある。本剤はノルアドレナリン放出を促進する。
- 9.1.9排尿困難のある患者
症状を悪化させるおそれがある。本剤はノルアドレナリン放出を促進する。
9.2 腎機能障害患者
本剤のクリアランスが低下する可能性がある。
9.3 肝機能障害患者
肝機能障害を悪化させるおそれがある。また、本剤のクリアランスが低下する可能性がある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠及び授乳期のラットに100mg/kg/日を経口投与（ヒトに45mgを投与したときの全身曝露量（AUC）の約2倍に相当）すると、着床後死亡率の上昇、出生児の体重増加抑制及び死亡率の増加が観察された。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続若しくは中止又は本剤投与の継続若しくは中止を検討すること。動物及びヒトで乳汁中に移行することが報告されている1)。
9.7 小児等
-
9.7.1小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。
-
9.7.2海外で実施された7〜17歳の大うつ病性障害（DSM-IV注1)における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。
注1)DSM-IV：American Psychiatric Association（米国精神医学会）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition（DSM-IV精神疾患の診断・統計マニュアル）
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与すること。血中濃度が上昇するおそれがある。
相互作用
- 本剤は主として肝代謝酵素CYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4により代謝される。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| MAO阻害剤 • セレギリン塩酸塩（エフピー）ラサギリンメシル酸塩（アジレクト） • サフィナミドメシル酸塩（エクフィナ） |
セロトニン症候群があらわれることがある。MAO阻害剤を投与中あるいは投与中止後2週間以内の患者に投与しないこと。また、本剤投与後MAO阻害剤に切り替える場合は、2週間以上の間隔をあけること。 | 脳内ノルアドレナリン、セロトニンの神経伝達が高まると考えられる。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| CYP3A4阻害剤 • HIVプロテアーゼ阻害剤アゾール系抗真菌薬（ケトコナゾール等） エリスロマイシン等 |
本剤の作用を増強するおそれがある。また、これらの薬剤の投与中止後、本剤の作用が減弱するおそれがある。 | CYP3A4の阻害作用により、本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある。 |
| CYP3A4誘導剤 • カルバマゼピンフェニトイン リファンピシン等 |
本剤の作用が減弱するおそれがある。また、これら薬剤の併用を中止する場合、本剤の作用が増強される可能性がある。 | CYP3A4の誘導作用により、本剤の血漿中濃度が減少する可能性がある。 |
| シメチジン | 本剤の作用を増強するおそれがある。 | 複数のCYP分子種（CYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4等）の阻害作用により本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある。 |
| 鎮静剤 • ベンゾジアゼピン系薬剤等• ジアゼパム |
鎮静作用が増強されるおそれがある。また、ジアゼパムとの併用により精神運動機能及び学習獲得能力が減退するとの報告がある。 | 相加的な鎮静作用を示すことが考えられる。 |
| アルコール（飲酒） | 鎮静作用が増強されるおそれがある。本剤服用中は飲酒を避けさせることが望ましい。 | 相加的・相乗的な鎮静作用を示すことが考えられる。 |
| セロトニン作用薬 • 選択的セロトニン再取り込み阻害剤L-トリプトファン含有製剤 トリプタン系薬剤 トラマドール塩酸塩 リネゾリド メチルチオニニウム塩化物水和物（メチレンブルー） 炭酸リチウム等 セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 |
セロトニン症候群等が生じるおそれがあるので、注意して投与すること。 | セロトニン作用が増強するおそれがある。 |
| ワルファリンカリウム | プロトロンビン時間が増加するおそれがあるので、プロトロンビン時間の国際標準比（INR）をモニターすることが望ましい。 | 機序不明 |
| QT延長を起こすことが知られている薬剤 |
QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）を起こすおそれがある。 | 併用によりQT延長作用が相加的に増加するおそれがある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 1〜5%未満 |
| ALT上昇（12.4%） | 5%以上 |
| AST上昇 | 5%以上 |
| CK上昇 | 頻度不明 |
| LDH上昇 | 1%未満 |
| γ-GTP上昇 | 5%以上 |
| アカシジア | 1%未満 |
| おくび | 1%未満 |
| コレステロール上昇 | 1〜5%未満 |
| しゃっくり | 1%未満 |
| せん妄 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 1%未満 |
| ビリルビン上昇 | 1%未満 |
| ヘモグロビン減少 | 1%未満 |
| ミオクローヌス | 頻度不明 |
| リンパ球減少 | 1%未満 |
| 上腹部痛 | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 下肢静止不能症候群 | 1%未満 |
| 不安 | 1%未満 |
| 不正子宮出血 | 1%未満 |
| 不眠症 | 1〜5%未満 |
| 乳汁漏出症 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 体位性めまい | 1〜5%未満 |
| 体重増加 | 5%以上 |
| 体重減少 | 1%未満 |
| 便秘（12.7%） | 5%以上 |
| 倦怠感（15.2%） | 5%以上 |
| 健忘 | 頻度不明 |
| 傾眠（50.0%） | 5%以上 |
| 再生不良性貧血 | 頻度不明 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 口の感覚鈍麻 | 1%未満 |
| 口の錯感覚 | 頻度不明 |
| 口内乾燥 | 1%未満 |
| 口渇（20.6%） | 5%以上 |
| 口腔浮腫 | 頻度不明 |
| 唾液分泌亢進 | 頻度不明 |
| 嗜眠 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 四肢不快感 | 1%未満 |
| 多汗症 | 1%未満 |
| 失神 | 頻度不明 |
| 女性化乳房 | 頻度不明 |
| 好中球増多 | 1%未満 |
| 好酸球増多 | 1%未満 |
| 尿糖陽性 | 1%未満 |
| 尿蛋白陽性 | 1%未満 |
| 尿閉 | 頻度不明 |
| 幻覚 | 頻度不明 |
| 心拍数増加 | 1%未満 |
| 悪夢 | 1%未満 |
| 悪心 | 1〜5%未満 |
| 感覚鈍麻 | 1〜5%未満 |
| 持続勃起症 | 頻度不明 |
| 振戦 | 1〜5%未満 |
| 排尿困難 | 頻度不明 |
| 攻撃性 | 頻度不明 |
| 易刺激性 | 1%未満 |
| 末梢冷感 | 1%未満 |
| 末梢性浮腫 | 1〜5%未満 |
| 構語障害 | 1〜5%未満 |
| 水疱 | 頻度不明 |
| 注意力障害 | 1%未満 |
| 浮動性めまい | 5%以上 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 激越 | 頻度不明 |
| 異常な夢 | 1%未満 |
| 異常感 | 1〜5%未満 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 痙攣 | 1%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 白血球増多 | 1%未満 |
| 白血球減少 | 1%未満 |
| 眼瞼浮腫 | 1%未満 |
| 筋力低下 | 1%未満 |
| 筋肉痛 | 1%未満 |
| 精神運動の不穏（運動過剰症） | 頻度不明 |
| 紅斑 | 1%未満 |
| 胃不快感 | 1〜5%未満 |
| 背部痛 | 1%未満 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 腹部膨満 | 1〜5%未満 |
| 血圧上昇 | 1〜5%未満 |
| 血小板減少症 | 頻度不明 |
| 視覚障害 | 1%未満 |
| 視調節障害 | 1%未満 |
| 起立性低血圧 | 頻度不明 |
| 躁病 | 1%未満 |
| 軽躁 | 1%未満 |
| 運動過多 | 頻度不明 |
| 過食 | 1〜5%未満 |
| 錯乱 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 1%未満 |
| 鎮静 | 1%未満 |
| 関節痛 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 5%以上 |
| 頻尿 | 1〜5%未満 |
| 顆粒球減少 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 1%未満 |
| 食欲亢進 | 1〜5%未満 |
| 高プロラクチン血症 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ミルタザピンは中枢のシナプス前α2アドレナリン自己受容体及びヘテロ受容体に対して拮抗作用を示し、中枢のセロトニン及びノルアドレナリンの両方の神経伝達を増強する。ミルタザピンは5-HT2及び5-HT3受容体を阻害するため、セロトニンの神経伝達増大により主に5-HT1受容体が活性化される。ミルタザピンのS（+）鏡像異性体はα2受容体と5-HT2受容体を主に阻害し、R（−）鏡像異性体は5-HT3受容体を主に阻害する。N-脱メチル代謝物はラット脳で唯一検出された代謝物で、α2受容体及び5-HT2受容体への親和性はミルタザピンと同程度であった3),28),29)。
18.2 抗うつ作用
-
18.2.1隔離飼育されたマウスの攻撃行動を抑制した3)。
-
18.2.2ラットを用いたDRL72オペラント行動薬理試験において強化獲得率を上昇させた30)。
-
18.2.3反復投与で嗅球摘出ラットの運動量亢進を抑制した31)。
-
18.2.4反復投与でラットを用いた強制水泳試験における不動時間を短縮させた32)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
日本人健康成人男性にミルタザピン15又は30mgを単回経口投与したとき、速やかな吸収がみられ、半減期はそれぞれ31.7、32.7時間であった4),5)。
| 用量 （mg） |
n | Tmax （hr） |
Cmax （ng/mL） |
T1/2 （hr） |
AUC0-∞ （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| 15 | 4 | 1.1±0.3 | 38.1± 5.8 | 31.7±8.2 | 477.2±115.5 |
| 30 | 4 | 1.4±0.3 | 76.4±17.0 | 32.7±4.4 | 1006.3±116.4 |
Mean±S.D.
- 16.1.2反復投与
日本人健康成人男性にミルタザピン15、30又は45mgを1日1回9日間反復経口投与したとき、各投与量の最終投与において、投与後1.5時間（中央値）で最高血漿中濃度に達し、AUC0-24及びCmaxはこれらの用量の範囲で用量相関性を示した。45mg最終投与後の半減期は23.2時間であった。 各投与量ともに、7日以内に定常状態に達し、また蓄積性は認められなかった6),7)。
| 用量 （mg/日） |
n | Tmax* （hr） |
Cmax （ng/mL） |
T1/2 （hr） |
AUC0-24 （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| 15 | 9 | 1.5 （0.75～3） |
43.4±9.44 | ― | 393±84.6 |
| 30 | 9 | 1.5 （0.75～3） |
83.2±27.5 | ― | 778±178 |
| 45 | 9 | 1.5 （0.75～3） |
146±49.8 | 23.2±6.06 | 1147±288 |
＊中央値（最小値～最大値） Mean±S.D.
- 16.1.3生物学的同等性試験
ミルタザピン錠30mg「EE」とリフレックス錠30mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ミルタザピンとして30mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中ミルタザピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された8)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0→72 （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
| ミルタザピン錠30mg「EE」 | 771.0±209.8 | 78.2±27.2 | 1.7±1.0 | 19.1±3.6 |
| リフレックス錠30mg | 777.8±195.4 | 78.4±25.9 | 1.8±1.2 | 19.3±3.9 |
（1錠投与, Mean±S.D., n=60）
図1 血漿中薬物濃度推移
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人にミルタザピン15mgを絶食時及び高脂肪食摂取時に単回経口投与したとき、絶食時に比べ高脂肪食摂取時にはTmaxがわずかに遅延した（絶食時1.6時間、高脂肪食摂取時2.4時間）が、Cmax、AUC0-∞及び半減期には食事の影響は認められなかった9)（外国人データ）。
16.3 分布
- 16.3.1血漿蛋白結合
ミルタザピンのヒト血漿蛋白への結合率は、0.01～10μg/mLの濃度範囲で平均85%であった10)（in vitro）。
16.4 代謝
ミルタザピンは広範に代謝され、その主要代謝経路は、8位の水酸化、N-2位の脱メチル化、N-2位の酸化及びグルクロン酸抱合による第4級アミン化であると推定された。8位水酸化にはCYP2D6及びCYP1A2が主に関与し、N-2位脱メチル化及びN-2位酸化には主にCYP3A4、またCYP1A2も関与しているものと考えられた。また、ミルタザピンのCYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4に対する阻害作用は弱いものと考えられた11),12)（in vitro、外国人データ）。
16.5 排泄
健康成人に［14C］で標識したミルタザピン20mgを投与したとき、投与後168時間までに投与した放射能の80〜94%が尿及び糞中に排泄され（尿中に約75%、糞中に約15%）、そのほとんどは代謝物であった。尿中への未変化体の排泄量は投与した放射能の5%以下であり、糞中への未変化体の排泄も非常に少量であった12),13)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害時の血漿中濃度
ミルタザピン15mgを単回投与したとき、中等度及び重度の腎機能低下者群（クレアチニンクリアランス値が40mL/min未満）におけるAUC0-∞は、腎機能正常者群に比べてそれぞれ54%及び116%増加し、クリアランスは有意に低下した。しかし、軽度の腎機能低下者群では、腎機能正常者群に比べて差はなかった14)（外国人データ）。
- 16.6.2肝機能障害時の血漿中濃度
ミルタザピン15mgを単回投与したときの半減期は肝機能低下高齢者群で健康高齢者群に比べ約40%長かった。また、AUC0-∞は健康高齢者群に比べ肝機能低下高齢者群で57%高く、体重で補正したクリアランスは肝機能低下高齢者群で33%低かった15)（外国人データ）。
- 16.6.3高齢者の血漿中濃度
ミルタザピン20mgを1日1回7日間投与したときの定常状態におけるAUC0-24は、非高齢者に比べ高齢者で有意に高かった（男性：1.8倍、女性：1.1倍）16)（外国人データ）。
- 16.6.4男女における血漿中濃度
ミルタザピン20mgを1日1回7日間投与したときの定常状態におけるAUC0-24は、男性に比べ女性で高かった（非高齢者：2.0倍、高齢者：1.2倍）。また、半減期は男性に比べて女性で有意に長かった（非高齢者：1.6倍、高齢者：1.3倍）16)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1ケトコナゾール
健康成人男性22例にミルタザピン30mgをケトコナゾール注2)（CYP3A4阻害薬）1日2回200mgの7日間反復経口投与の投与3日目に単回経口投与したところ、単独投与時に比べミルタザピンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ42%及び52%増加した17)（外国人データ）。
注2)経口剤国内未発売
- 16.7.2カルバマゼピン
健康成人男性にカルバマゼピン（CYP3A4誘導薬）1日2回400mgを21日間反復経口投与後ミルタザピン30mgを7日間反復経口投与で併用、あるいはミルタザピン30mgを7日間反復経口投与後カルバマゼピン1日2回400mgを21日間反復経口投与で併用したところ、いずれの場合もミルタザピンのAUC0-24はカルバマゼピンによる酵素誘導前に比べ約60%減少した。一方、カルバマゼピンの薬物動態パラメータは併用により影響を受けなかった17)（外国人データ）。
- 16.7.3フェニトイン
健康成人男性にミルタザピン1日1回15mgを2日間反復経口投与し、続けて1日1回30mgを5日間反復経口投与後、ミルタザピン1日1回30mg及びフェニトイン（CYP3A4誘導薬）1日1回200mgを10日間反復経口投与で併用したところ、併用によりミルタザピンのCmax及びAUC0-24はそれぞれ30%及び46%減少した。一方、フェニトインの薬物動態には併用による影響は認められなかった18)（外国人データ）。
- 16.7.4シメチジン
健康成人男性12例にシメチジン（CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4等の阻害薬）1日2回800mgを5日間反復経口投与後ミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、ミルタザピンのCmax及びAUC0-∞は単独投与時と比べてそれぞれ24%及び64%増加したが、半減期には有意な差は認められなかった。一方、シメチジンの薬物動態には併用による影響は認められなかった17)（外国人データ）。
- 16.7.5ジアゼパム
健康成人男性及び女性にミルタザピン15mgとジアゼパム15mgを併用で単回経口投与したところ、ミルタザピンの血漿中濃度は単独投与時とほぼ同様に推移した。一方、ジアゼパムの血漿中濃度には併用による影響は認められなかった17)（外国人データ）。
- 16.7.6エタノール
健康成人男性6例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与後、8日目にミルタザピン15mg単回経口投与後30分にエタノール60gを単回経口投与したところ、血漿中ミルタザピン濃度はエタノールの併用により高く推移する傾向が認められた。一方、エタノールの血漿中濃度推移はエタノール単独投与時と同様であったが、AUCはエタノール単独投与時と比較し低かった17)（外国人データ）。
- 16.7.7パロキセチン
健康成人男性及び女性にミルタザピン1日1回30mgとパロキセチン（CYP2D6阻害薬）1日1回40mgを9日間反復経口投与したところ、ミルタザピンのAUC0-24は単独投与時と比べ18%増加した。一方、パロキセチンのCmax及びAUC0-24は併用により影響を受けなかった17)（外国人データ）。
- 16.7.8炭酸リチウム
健康成人男性にミルタザピン30mgの単回経口投与を単独又は炭酸リチウム1日1回600mgの反復経口投与の10日目に単回経口投与したところ、併用によるミルタザピンの薬物動態への影響は認められなかった19)（外国人データ）。
- 16.7.9ワルファリン
プロトロンビン時間が1.4〜2.0INRとなるようにワルファリンを経口投与した健康成人男性16例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、プロトロンビン時間はワルファリン単独投与時と比較し、わずかではあるが有意に延長した（ワルファリン単独投与時：1.6±0.1INR、ミルタザピン併用時：1.8±0.3INR）17)（外国人データ）。
- 16.7.10アミトリプチリン
健康成人男性及び女性にミルタザピン1日1回30mgの9日間反復経口投与とアミトリプチリン1日1回75mgを9日間反復経口投与を併用したところ、併用により男性ではミルタザピンのCmaxは36%増加したが、女性ではミルタザピンの薬物動態パラメータに変化はみられなかった。一方、併用により女性ではアミトリプチリンのCmax及びAUC0-24はそれぞれ23%及び13%減少したが、男性ではCmaxが23%増加した17)（外国人データ）。
- 16.7.11リスペリドン
統合失調症患者注3)にミルタザピン1日1回30mgの反復経口投与とリスペリドン1日2回1～3mgの反復経口投与（いずれも1週間以上）を併用した結果、併用によるリスペリドンの薬物動態への影響は認められなかった20)（外国人データ）。
注3)本剤の承認効能は「うつ病・うつ状態」である。
16.8 その他
ミルタザピン錠15mg「EE」は、ミルタザピン錠30mg「EE」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判定され、生物学的に同等とみなされた21)。