てんかん重積状態
【警告】
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1.1呼吸及び循環動態の連続的な観察ができる施設においてのみ用いること。呼吸抑制及び呼吸停止を引き起こすことがあり、速やかな処置が行われないために死亡又は低酸素脳症に至った症例が報告されている。
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1.2低出生体重児及び新生児に対して急速静脈内投与をしてはならない。急速静脈内投与後、重度の低血圧及び痙攣発作が報告されている。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2急性閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。］
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2.3重症筋無力症のある患者［重症筋無力症の症状を悪化させるおそれがある。］
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2.4HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビルを含有する製剤、ネルフィナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビルを含有する製剤）、エファビレンツ及びコビシスタットを含有する製剤を投与中の患者
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2.5ショックの患者、昏睡の患者、バイタルサインの抑制がみられる急性アルコール中毒の患者［呼吸抑制や血圧低下等の症状を悪化させるおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
- *〈静脈内投与〉
通常、修正在胎45週以上（在胎週数＋出生後週数）の小児及び成人には、ミダゾラムとして0.15mg/kgを静脈内投与し、必要に応じて1回につき0.1～0.3mg/kgの範囲で追加投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。ただし、初回投与と追加投与の総量として0.6mg/kgを超えないこと。投与速度は1mg/分を目安とすること。
- *〈持続静脈内投与〉
通常、修正在胎45週以上（在胎週数＋出生後週数）の小児及び成人には、ミダゾラムとして0.1mg/kg/時より持続静脈内投与を開始し、必要に応じて0.05～0.1mg/kg/時ずつ増量するが、患者の状態に応じて適宜増減する。最大投与量は0.4mg/kg/時までとすること。
使用上の注意
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8.1無呼吸、呼吸抑制、舌根沈下、血圧低下等があらわれることがあるので、本剤投与中は、パルスオキシメーターや血圧計等を用いて、患者の呼吸及び循環動態を継続的に観察すること。
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8.2本剤投与前に酸素吸入器、吸引器具、挿管器具等の人工呼吸のできる器具及び昇圧剤等の救急蘇生剤を手もとに準備しておくこと。
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8.3*眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転、危険を伴う機械の操作等に従事させないよう注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1高度重症患者、呼吸予備力の制限されている患者
無呼吸、心停止が起こりやすい。
- 9.1.2衰弱患者
患者の状態を観察しながら少量から投与を開始するなど、慎重に投与すること。作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。
- 9.1.3脳に器質的障害のある患者
作用が強くあらわれるおそれがある。
- 9.1.4重症心不全等の心疾患のある患者
患者の状態を観察しながら少量から投与を開始するなど、慎重に投与すること。作用が強くあらわれるおそれがある。また、必ず動脈圧及び心電図をモニターし、昇圧剤等の蘇生に必要な薬剤を準備したうえで使用すること。本剤の投与により症状の悪化又は急激な血圧低下を来すことがある。
- 9.1.5重症の水分又は電解質障害のある急性期患者
十分な補液・輸液が行われるまで本剤の投与を行わないこと。脱水等により体液が不足している患者では、本剤の投与により血圧低下を来しやすい。
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9.1.6アルコール又は薬物乱用の既往のある患者
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9.1.7睡眠時無呼吸症候群の患者
呼吸症状が悪化するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
代謝・排泄が遅延し、作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
代謝・排泄が遅延し、作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。
9.5 妊婦
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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中の投与に関し、次のような報告がある。
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妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤の投与を受け、出生した新生児に口唇裂（口蓋裂を伴うものを含む）等が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
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妊娠末期の妊婦へ投与又は分娩中の患者に高用量を投与したとき、胎児に心拍数の不整、新生児に低血圧、哺乳困難、低体温、呼吸抑制があらわれたとの報告がある。なお、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されており、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
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分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中への移行が認められている。
9.7 小児等
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9.7.1低出生体重児及び新生児に対して急速静脈内投与をしてはならない。急速静脈内投与後、重度の低血圧及び痙攣発作が報告されている。
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9.7.2幼児では小児より、小児では成人より高用量を必要とすることがあり、より頻繁な観察が必要である。成人に比べて幼児及び小児における本剤の血中消失半減期は同等又は短いことが報告されている。
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9.7.3低出生体重児及び新生児では小児よりも投与量を減量する必要がある。低出生体重児及び新生児は各臓器機能が未発達であり、血中の消失時間が長く、また、本剤の呼吸器系への作用に対しても脆弱である。
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9.7.46ヵ月未満の小児では、呼吸数、酸素飽和度を慎重に観察すること。特に気道閉塞や低換気を発現しやすい。
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9.7.5小児等において、激越、不随意運動（強直性／間代性痙攣、筋振戦を含む）、運動亢進、敵意、激しい怒り、攻撃性、発作性興奮、暴行等の逆説反応が起こりやすいとの報告がある。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら少量から投与を開始するなど、慎重に投与すること。作用が強く又は長くあらわれやすい。
相互作用
- 本剤は、主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| HIVプロテアーゼ阻害剤 • リトナビルを含有する製剤 （ノービア、カレトラ） ネルフィナビル （ビラセプト） アタザナビル （レイアタッツ） ホスアンプレナビル （レクシヴァ） ダルナビルを含有する製剤 （プリジスタ、プリジスタナイーブ、プレジコビックス）エファビレンツ （ストックリン） コビシスタットを含有する製剤 （スタリビルド、ゲンボイヤ、プレジコビックス） |
過度の鎮静や呼吸抑制を起こすおそれがある。 | これらの薬剤によるCYP3A4に対する競合的阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇することが考えられている。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 中枢神経抑制剤 • フェノチアジン誘導体 バルビツール酸誘導体 麻薬性鎮痛剤等モノアミン酸化酵素阻害剤 アルコール（飲酒） |
鎮静・麻酔作用が増強されたり、呼吸数、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧及び心拍出量が低下するおそれがある。 | これらの薬剤との併用により、相加的に中枢神経抑制作用（鎮静・麻酔作用、呼吸及び循環動態への作用）を増強する可能性がある。 |
| 主にCYP3A4で代謝される薬剤 • カルバマゼピン クロバザム トピラマート等 |
本剤又はこれらの薬剤の作用が増強されるおそれがある。 | これらの薬剤との併用により、代謝が競合的に阻害され、本剤及びこれらの薬剤の血中濃度が上昇することが考えられている。 |
| CYP3A4を阻害する薬剤 • カルシウム拮抗剤• ベラパミル塩酸塩 ジルチアゼム塩酸塩 • アゾール系抗真菌剤• ケトコナゾール フルコナゾール イトラコナゾール等 • シメチジン エリスロマイシン クラリスロマイシン キヌプリスチン・ダルホプリスチン 等 |
中枢神経抑制作用が増強されるおそれがある。 | これらの薬剤によるCYP3A4に対する競合的阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。 |
| 抗悪性腫瘍剤 • ビノレルビン酒石酸塩 パクリタキセル等 |
骨髄抑制等の副作用が増強するおそれがある。 | 本剤がチトクロームP450を阻害し、これらの薬剤の代謝を阻害し血中濃度が上昇することが考えられている。 |
| プロポフォール | 麻酔・鎮静作用が増強されたり、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧及び心拍出量が低下することがある。 | 相互に作用（麻酔・鎮静作用、血圧低下作用）を増強させる。また、CYP3A4に対する競合的阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。 |
| CYP3A4を誘導する薬剤 • リファンピシン カルバマゼピン フェニトイン フェノバルビタール エンザルタミド ダブラフェニブ ミトタン アメナメビル ロルラチニブ等 |
本剤の作用を減弱させることがある。 | CYP3A4が誘導され、本剤の代謝が促進される。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 頻度不明 |
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| ALT低下 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 1〜5%未満 |
| CK上昇 | 頻度不明 |
| CRP上昇 | 1〜5%未満 |
| LDH上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 |
| しゃっくり | 頻度不明 |
| せん妄 | 頻度不明 |
| そう痒感 | 頻度不明 |
| ふるえ | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 不穏 | 頻度不明 |
| 不随意運動 | 頻度不明 |
| 体動 | 頻度不明 |
| 体温低下 | 頻度不明 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 咳 | 頻度不明 |
| 喀痰 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 嘔気 | 頻度不明 |
| 徐脈 | 頻度不明 |
| 心房細動 | 頻度不明 |
| 悪夢 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 発汗 | 頻度不明 |
| 発熱 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 白血球数上昇 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 総ビリルビン上昇 | 頻度不明 |
| 興奮 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 頻度不明 |
| 血圧低下 | 5%以上 |
| 血圧変動 | 頻度不明 |
| 視覚異常 | 頻度不明 |
| 覚醒遅延 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
脳は活性化と抑制との動的な相互作用で成り立っており、抑制を調節する最大の神経伝達物質はGABA（γ-アミノ酪酸）である。GABAは神経終末から放出され、その受容体に結合すると、クロルイオンチャネルが開口し、神経細胞の興奮性が低下する。ミダゾラムはGABAA受容体のベンゾジアゼピン結合部位に結合することにより、GABAA受容体とGABAの親和性を増し、GABAの作用を増強するとされている18),19)。
18.2 抗けいれん作用
けいれん重積モデル（マウス、ラット）において、ミダゾラムは単回腹腔内投与により、けいれん重積発作を抑制した20),21)。また、けいれん重積モデル（ラット）において、ミダゾラムは静脈内投与及びそれに続く持続静脈内投与により、けいれん脳波を本薬の投与直後から消失させた22)。急性けいれんモデル（マウス、ラット）において、ミダゾラムは単回投与（経口、腹腔内、静脈内）によりけいれん発作を抑制した。これらの作用の発現は早く、かつ持続時間は短かった23)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1*小児患者（けいれん性てんかん重積状態）
けいれん性てんかん重積状態の小児患者にミダゾラムを静脈内投与（累積投与量：0.145～0.600mg/kg）したとき、投与30分後の血漿中ミダゾラム濃度は21.6～987.5ng/mLであった（0.5～13.3歳の14例での最小値～最大値）。また、ミダゾラムを静脈内投与（累積投与量：0.150～0.300mg/kg）したときの血漿中ミダゾラムの消失半減期（t1/2）は0.999時間（1.1～13.3歳の7例での平均値）であった。静脈内投与後に持続静脈内投与（投与量：0.100～0.400mg/kg/時）した場合、ミダゾラムの血漿中濃度は投与開始後12時間までに定常状態に達し、全身クリアランス（CL）は7.05～33.5mL/分/kg（0.8～13.7歳の7例での最小値～最大値）であった1)。
- 16.1.2小児及び新生児患者
1歳以上の小児患者におけるt1/2は健康成人と同様又は低値（0.78～2.4 vs 1.7～2.6時間）、CLは健康成人と同様又は高値（4.69～19.74 vs 6.4～11.0mL/分/kg）であり、新生児救命救急患者ではt1/2が顕著に延長（6.52～12時間）、CLが減少（1.17～1.84mL/分/kg）したが、この原因が代謝能又は器官機能の未成熟、疾患又は衰弱のいずれにあるのかは特定されていない2),3)（外国人データ）。
- 16.1.3健康被験者
健康成人男子（3～6例）にミダゾラム0.1～0.3mg/kgを単回静脈内投与したときのt1/2は1.82～2.68時間であった4)。健康成人にミダゾラム0.1～0.3mg/kgを単回静脈内投与したときのt1/2は2.29～3.28時間、CLは4.4～6.28mL/分/kgであった5),6),7)（外国人データ）。
16.3 分布
- 16.3.1血漿中蛋白結合率
健康成人及び健康高齢者において、ミダゾラムの血漿蛋白結合率は約96％であり、年齢や性別で大きな違いはみられなかった8)（外国人データ）。
- 16.3.2胎児への移行性
帝王切開時に麻酔導入を目的として妊産婦に静脈内投与した試験から胎盤通過性及び胎児循環への移行が確認された9),10)（外国人データ）。
- 16.3.3乳汁移行性
静脈内投与後の授乳婦の乳汁中にミダゾラムが検出された11)。
16.4 代謝
ヒト肝小胞体を用いたin vitro代謝試験において、1’-ヒドロキシ体及び4-ヒドロキシ体の2つの代謝物が生成され、いずれの水酸化反応にもCYP3A4が関与することが確認された12)（外国人データ）。
16.5 排泄
健康成人男子（3～6例）にミダゾラム0.1～0.3mg/kgを単回静脈内投与したとき、投与後24時間までに投与量の66.1～87.8％が1’-ヒドロキシメチル体として尿中に排出された4)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1心機能障害患者
成人のうっ血性心不全患者（5例）にミダゾラム3.75mgを単回静脈内投与したとき、t1/2は健常成人（6例）と比べて延長（4.5 vs 2.9時間）し、CLは減少（376 vs 551mL/分）した13)（外国人データ）。
- 16.6.2腎機能障害患者
成人の慢性腎不全患者（7例）にミダゾラム0.2mg/kgを単回静脈内投与したとき、腎機能が正常な対照患者（7例）に対してCL（15.8 vs 10.1mL/分/kg）及びVd（1.02 vs 0.70L/kg）は増加したが、t1/2（2.84 vs 2.75時間）に変化は認められなかった14)。
- 16.6.3肝機能障害患者
成人の肝硬変患者（9例）にミダゾラム0.2mg/kgを単回静脈内投与したとき、肝機能が正常な対照患者（7例）に対して、CL（6.4 vs 10.1mL/分/kg）及びVd（0.53 vs 0.70L/kg）は減少したが、t1/2（2.83 vs 2.75時間）に変化は認められなかった14)。 成人のアルコール性肝硬変患者（5例）にミダゾラム0.075mg/kgを単回静脈内投与したとき、肝機能が正常な対照患者（8例）に対して、t1/2は延長（3.9 vs 1.6時間）、CLは減少（5.4 vs 10.4mL/分/kg）し、Vdは増加（106.19 vs 80.7L）した15)（外国人データ）。
- 16.6.4高齢者
健康成人（男女各10例）及び健康高齢者（男性9例、女性11例）にミダゾラム2.5～5mgを単回静脈内投与したとき、高齢者のt1/2は非高齢者に比べて延長（男性：5.6 vs 2.1時間、女性：4.0 vs 2.6時間）し、分布容積（Vd）に差はなく（男性：1.6 vs 1.3L/kg、女性：2.1 vs 2.0L/kg）、CLは減少（男性：4.4 vs 7.8mL/分/kg、女性：7.5 vs 9.4mL/分/kg）した8)（外国人データ）。