ミグリトール錠75mg「トーワ」

18.1 作用機序

ミグリトールは、小腸粘膜上皮細胞の刷子縁膜において二糖類から単糖への分解を担う二糖類水解酵素（α-グルコシダーゼ）を阻害し、糖質の消化・吸収を遅延させることにより食後の過血糖を改善する。37)

18.2 二糖類水解酵素に対する阻害作用

1. 18.2.1ラット小腸由来スクラーゼとイソマルターゼに対してアカルボースよりそれぞれ約6倍及び120倍強く、同様にボグリボースに対し1/3.6倍及び同程度の強い阻害作用を示した（in vitro)。38)一方、ラット膵α-アミラーゼに対する阻害作用は認められず、ラクターゼ及びトレハラーゼ活性を阻害することが報告されている（in vitro）。39)

2. 18.2.2ラット小腸由来スクラーゼ、イソマルターゼ、マルターゼに対する阻害様式は競合型である（in vitro)。38)

18.3 血糖上昇抑制作用

1. 18.3.1正常ラットに経口投与した結果、スクロース、煮沸でんぷん及び生でんぷん負荷後の血糖上昇を抑制するが、グルコース負荷後の血糖上昇に対しては無効であった。40)

2. 18.3.2健康成人男性（6例）にミグリトール50mgを1日3回、毎食直前に8日間（8日目は朝食時1回投与のみ）経口投与したところ、毎食後の血糖上昇を抑制し、血清インスリンの上昇を抑制した。8)

3. 18.3.3非肥満2型糖尿病モデルのGKラットに糖質（スクロース）負荷試験を実施した結果、ミグリトールは糖質負荷後の血糖上昇抑制作用を示した。41)

4. 18.3.4GKラットにミグリトールを8週間混餌投与した結果、食後血糖上昇抑制作用が継続し、HbA1cの改善が認められた。41)

5. 18.3.5成人2型糖尿病患者（40例）にクロスオーバー法にてプラセボ及びミグリトールを1回50mg投与し食事負荷をしたところ、食後早期（30分～1時間）の血糖上昇を抑制するとともに、インスリン分泌を抑制した。42)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性（6例又は12例）に空腹時にミグリトール25、50、100mg注1)を単回経口投与した時、血漿中ミグリトールの薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、用量とCmaxは比例関係を示さなかった。5),6)

平均±標準偏差

平均±標準偏差

また、健康成人男性（6例）に空腹時又は食直前にミグリトール100mg注1)を単回経口投与した時、食直前投与の血漿中ミグリトールは空腹時投与と同じ半減期（約2時間）で消失したが、Cmax及びAUCは低下した。7)

2. 16.1.2反復投与

健康成人男性（12例）にミグリトール50又は100mg注1)を1日3回8日間（8日目は朝1回）反復経口投与した時、ミグリトールの血漿中濃度は3～4日目でほぼ定常状態に達し、反復投与による蓄積性はなかった。8) また、健康成人及び2型糖尿病患者（各12例）にミグリトール100mg注1)を1日3回7日間反復経口投与した時、健康成人と2型糖尿病患者の血漿中ミグリトール濃度推移は一致し、2型糖尿病患者の反復投与による血漿中ミグリトール濃度推移の変化はなかった（外国人データ)。9)

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈ミグリトール錠50mg「トーワ」〉

健康成人男子において、クロスオーバー法によりミグリトール錠50mg「トーワ」投与群とセイブル錠50mg投与群に絶食下、無投薬状態でショ糖75gを負荷し、血糖値を測定した。続いて、ミグリトール錠50mg「トーワ」とセイブル錠50mgをそれぞれ1錠（ミグリトールとして50mg）絶食単回経口投与した後、ショ糖75gを負荷して血糖値を測定した。無投薬状態と投薬状態の血糖値の差から得られた薬力学的パラメータ(ΔAUC、ΔCmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。10)

平均±標準偏差（n＝28）

ΔAUC0-3h：投薬前後における血糖値推移－時間曲線下面積（ショ糖75g負荷後3時間）

ΔCmax：投薬前後における最大血糖値差

血糖値並びにΔAUC、ΔCmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈ミグリトール錠75mg「トーワ」〉

健康成人男子において、クロスオーバー法によりミグリトール錠75mg「トーワ」投与群とセイブル錠75mg投与群に絶食下、無投薬状態でショ糖100gを負荷し、血糖値を測定した。続いて、ミグリトール錠75mg「トーワ」とセイブル錠75mgをそれぞれ1錠（ミグリトールとして75mg）絶食単回経口投与した後、ショ糖100gを負荷して血糖値を測定した。無投薬状態と投薬状態の血糖値の差から得られた薬力学的パラメータ(ΔAUC、ΔCmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。10)

• 	判定パラメータ
  ΔAUC0-3h (mg・h/dL)	ΔCmax (mg/dL)
  ミグリトール錠75mg「トーワ」	74.8±19.3	62.7±19.0
  セイブル錠75mg	79.1±26.0	62.0±15.8

平均±標準偏差（n＝21）

ΔAUC0-3h：投薬前後における血糖値推移－時間曲線下面積（ショ糖100g負荷後3時間）

ΔCmax：投薬前後における最大血糖値差

血糖値並びにΔAUC、ΔCmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.4 代謝

1. 16.4.1代謝経路

ミグリトールは、体内において代謝を受けず、未変化体のまま主に腎臓から排泄される。11)

2. 16.4.2チトクロームP450系への影響

ミグリトールはヒトチトクロームP450分子種（CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4）の代謝活性を阻害しなかった。また、ラットにミグリトール30、100、300mg/kg/dayを反復投与した時、肝重量比、チトクロームP450量、アニリン水酸化活性及びアミノピリンN-脱メチル化活性は変化しなかった。12),13)

16.5 排泄

健康成人男性（6例又は12例）に空腹時にミグリトール25、50、100mg注1)を単回経口投与した時、尿中排泄率は用量増加に伴い低下した。5),6)

平均±標準偏差

平均±標準偏差

また、健康成人男性（6例）に空腹時又は食直前にミグリトール100mg注1)を単回経口投与した時、尿中排泄率は空腹時が約50%、食直前が約30%であった。7)

健康成人男性（12例）にミグリトール50又は100mg注1)を1日3回8日間（8日目は朝1回）反復経口投与した時、ミグリトールの累積排泄率は3～4日以降ほぼ一定であった。8)

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害患者にミグリトール25mg注1)を1日3回7日間反復経口投与した時、腎機能低下に伴いT1/2が延長した。また、クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の患者では反復投与によりCmaxが増加した（外国人データ)。1)

幾何平均値（幾何標準偏差）

また、血液透析患者（3例）にミグリトール50mgを1日3回7日間反復経口投与した時、投与2、5及び7日目の透析前後で血漿中濃度が7.37～28.4μg/mLから1.62～4.50μg/mLに低下した（除去率：平均80.0～81.8%）（外国人データ)。14)

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1グリベンクラミド

健康成人男性（6例）に対し、グリベンクラミド5mg1日1回及びミグリトール100mg（漸増)注1)あるいはプラセボ1日3回をクロスオーバー法にて7日間併用投与した時、グリベンクラミドのAUC0-9h及びCmaxがプラセボと比較して、それぞれ25及び17%低下した（外国人データ)。15) また、2型糖尿病患者（26例）に対し、グリベンクラミド3.5mg1日1回及びミグリトール100mg注1)あるいはプラセボ1日3回を7日間併用投与した時、プラセボと比較してグリベンクラミドのAUC0-12hが12%低下し、Cmaxが10%増加した（外国人データ)。16)

2. 16.7.2メトホルミン

健康成人男性（12例）に対し、ミグリトール100mg注1)あるいはプラセボ1日3回をクロスオーバー法にて7日間反復投与時に、メトホルミン1000mgを単回投与した時、メトホルミンのAUC0-9h及びCmaxがプラセボと比較して、それぞれ12及び13%低下した（外国人データ)。17)

3. 16.7.3ジゴキシン

健康成人男性（10例）に対し、ジゴキシン0.3mg1日1回反復投与時の定常状態においてミグリトール50及び100mg注1)を1日3回7日間併用投与した時、単独使用時と比較しジゴキシンのCminは19及び28%低下し、尿中排泄量は19及び33%低下した（外国人データ)。18) また、2型糖尿病患者（27例）に対し、ジゴキシン0.2mg1日1回反復投与時に、ミグリトール100mg注1)あるいはプラセボ1日3回を14日間併用投与した時、プラセボと比較してジゴキシンのCminに影響を及ぼさなかった（外国人データ)。19)

幾何平均値（幾何標準偏差）

4. 16.7.4プロプラノロール

健康成人男性（10例）に対し、プロプラノロール40mg1日3回反復投与時にミグリトール50及び100mg注1)を1日3回7日間投与した時、単独使用時と比較しプロプラノロールのAUCは50及び100mgでそれぞれ30及び40%低下した。血糖値、心電図及び心拍出量には併用による影響が認められなかった（外国人データ)。20)

5. 16.7.5ラニチジン

健康成人男性（12例）に対し、ラニチジン150mgを1日2回反復投与時にミグリトール100mg注1)1日3回をクロスオーバー法にて7日間投与した時、単独使用時と比較しラニチジンのAUC及びCmaxがそれぞれ40及び47%に低下した。一方、ミグリトールのAUC及びCmaxには影響が認められなかった（外国人データ)。21)

6. 16.7.6その他薬剤

ミグリトールとニフェジピン、ワルファリン、フェニトインとの薬物相互作用試験においても薬物動態学的相互作用は認められなかった。22),23),24)また、制酸剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム配合剤）との薬物相互作用試験においても、ミグリトールの薬物動態に併用による影響は認められなかった。25)

16.8 その他

• 〈ミグリトール錠25mg「トーワ」〉

ミグリトール錠25mg「トーワ」は、ミグリトール錠50mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。26)

注1)本剤の承認された用法及び用量は、通常、ミグリトールとして1回50mgを1日3回毎食直前、最大投与量は1回75mgである。