尋常性乾癬
Clinical snapshot
マーデュオックス軟膏
マキサカルシトール/ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル配合製剤
添付文書改訂
2024年11月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
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2.2細菌・真菌・スピロヘータ・ウイルス皮膚感染症及び動物性皮膚疾患（疥癬、けじらみ等）［感染症及び動物性皮膚疾患症状を悪化させることがある。］
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2.3潰瘍（ベーチェット病は除く）、第2度深在性以上の熱傷・凍傷［皮膚の再生が抑制され、治癒が著しく遅れるおそれがある。また、感染のおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
通常、1日1回、適量を患部に塗布する。
使用上の注意
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8.1本剤はマキサカルシトールとベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルの配合剤であり、マキサカルシトールとベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル双方の副作用が発現するおそれがあるため、本剤の適切な使用を検討すること。
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8.2本剤は活性型ビタミンD3誘導体を含有しており、血中カルシウム値が上昇する可能性がある。また、マキサカルシトール外用製剤において高カルシウム血症に伴い、急性腎障害の報告があるため、本剤の使用に際しては、血中カルシウム値及び腎機能（血中クレアチニン、BUN等）の検査を定期的（開始2～4週後に1回、その後は適宜）に行うこと。なお、正常域を超えた場合には減量又は使用を中止すること。
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8.3皮疹が広範囲にある場合や、皮疹重症度が高く、皮膚のバリア機能が低下して本剤の経皮吸収が増加する可能性のある患者では、高カルシウム血症が発現しやすく、急性腎障害に至る可能性もあるため、本剤を少量から使用開始し、観察を十分に行い、血中カルシウム値及び腎機能の検査を定期的に行うこと。
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8.4皮膚萎縮、ステロイド潮紅等の局所的副作用が発現しやすいので、特に顔面、頸、陰部、間擦部位の皮疹への使用には、症状の程度を十分考慮すること。
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8.5本剤は副腎皮質ホルモンを含有しており、大量又は長期にわたる広範囲の使用（特に密封療法（ODT））により、副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれることがある。
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8.6本剤はマキサカルシトールを含有しており、密封療法（ODT）における安全性は確立していない。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1高カルシウム血症及びそのおそれのある患者
本剤の使用によりさらに血中カルシウム値を上昇させるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
血中カルシウム値を上昇させるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないことが望ましい。大量又は長期にわたる広範囲の使用を避けること。マキサカルシトールは動物実験（ラット）で胎盤を通じて胎児へ移行することが認められている。また、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルでは動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形作用が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。マキサカルシトールは周産期及び授乳期の静脈内投与試験（ラット）において、1.1μg/kg/日投与で出生児に体重増加抑制が認められている。また、分娩後哺乳中のラットに静脈内投与したとき、乳汁中への移行を示唆する報告がある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
使用が過度にならないように注意すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ビタミンD及びその誘導体 • アルファカルシドール カルシトリオール カルシポトリオール 等 |
高カルシウム血症があらわれるおそれがある。 | 相加作用 |
| PTH製剤 • テリパラチド • アバロパラチド酢酸塩 |
高カルシウム血症があらわれるおそれがある。 | 相加作用 |
| カルシウム製剤 • 乳酸カルシウム水和物 炭酸カルシウム 等 |
高カルシウム血症があらわれるおそれがある。 | 本剤は腸管でのカルシウムの吸収を促進させる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P増加 | 頻度不明 |
| ALT増加 | 頻度不明 |
| AST増加 | 頻度不明 |
| BUN増加 | 頻度不明 |
| CK増加 | 頻度不明 |
| γ-GTP増加 | 頻度不明 |
| ウイルス感染症 | 頻度不明 |
| ざ瘡（ざ瘡様発疹 | 頻度不明 |
| ステロイドざ瘡等）注2） | 頻度不明 |
| ステロイド潮紅等）注2） | 頻度不明 |
| ステロイド皮膚（皮膚萎縮 | 頻度不明 |
| ステロイド酒さ・口囲皮膚炎（口囲 | 頻度不明 |
| せつ等） | 頻度不明 |
| そう痒 | 頻度不明 |
| びらん | 頻度不明 |
| びらん性胃炎 | 頻度不明 |
| びらん等） | 頻度不明 |
| 下垂体・副腎皮質系機能の抑制注3） | 頻度不明 |
| 丘疹 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 増殖性糸球体腎炎 | 頻度不明 |
| 多毛注2） | 頻度不明 |
| 尿中ウロビリン陽性 | 頻度不明 |
| 尿中ブドウ糖陽性 | 頻度不明 |
| 尿中蛋白陽性 | 頻度不明 |
| 尿路結石 | 頻度不明 |
| 接触皮膚炎 | 頻度不明 |
| 毛包炎 | 1%未満 |
| 毛細血管拡張 | 頻度不明 |
| 水疱 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 湿疹（発赤 | 頻度不明 |
| 熱感 | 頻度不明 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 痂皮 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白癬等） | 頻度不明 |
| 白血球数増加 | 頻度不明 |
| 白血球数減少 | 1%未満 |
| 皮膚の刺激感 | 頻度不明 |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 |
| 皮膚剥脱 | 頻度不明 |
| 真菌症（カンジダ症 | 頻度不明 |
| 紅斑注2） | 頻度不明 |
| 紫斑注2） | 頻度不明 |
| 細菌感染症（伝染性膿痂疹 | 頻度不明 |
| 肝機能異常 | 1%未満 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 腫脹 | 頻度不明 |
| 色素沈着注2） | 頻度不明 |
| 色素脱失注2） | 頻度不明 |
| 苔癬化 | 頻度不明 |
| 血中アルブミン減少 | 頻度不明 |
| 血中カリウム減少 | 頻度不明 |
| 血中カルシウム増加 | 1%未満 |
| 血中クレアチニン増加 | 1%未満 |
| 血中コルチゾール減少 | 頻度不明 |
| 血中ビリルビン増加 | 頻度不明 |
| 血中リン増加 | 頻度不明 |
| 血中リン減少 | 頻度不明 |
| 血小板数減少 | 頻度不明 |
| 顔面全体に紅斑 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 魚鱗癬様皮膚変化注2） | 頻度不明 |
| 鱗屑を生じる）注2） | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
- 18.1.1マキサカルシトール
ビタミンD受容体に結合し、表皮角化細胞に対する分化誘導作用や異常増殖抑制作用、IL-6の分泌抑制作用を示すことにより、尋常性乾癬に対して有効性を発揮する10),11),12),13),14)。
- 18.1.2ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル
標的細胞のグルココルチコイド受容体と結合し、炎症・免疫反応に関わる標的遺伝子の転写の活性化やNF-κB等の転写調節因子の活性化を直接阻害することで、炎症性サイトカインの産生抑制作用やT細胞等の増殖抑制作用を示す15)。
18.2 薬理作用
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18.2.1マキサカルシトール
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(1)受容体親和性
マキサカルシトールは、ヒト表皮角化細胞のビタミンD受容体に対して親和性を示した16)（in vitro）。また、ヒト・ビタミンD結合蛋白との親和性はカルシトリオールより低く17)、表皮角化細胞の細胞核内により多く移行することが認められた18)（in vitro）。
- (2)表皮角化細胞に対する増殖抑制作用
マキサカルシトールは、ヒト表皮角化細胞の増殖を抑制した10)（in vitro）。さらに、尋常性乾癬患者の皮膚を用いた器官培養系においても、表皮角化細胞の増殖を抑制し、表皮肥厚を改善した11)（in vitro）。また、尋常性乾癬患者への外用により表皮におけるDNA合成ならびに核分裂を低下させ、細胞増殖の異常亢進を抑制することが示唆された12)。
- (3)表皮角化細胞に対する分化誘導作用
マキサカルシトールは、表皮角化細胞の分化マーカーであるインボルクリンmRNAの発現を促進した13)（in vitro）。また、尋常性乾癬患者への外用により、有棘層より上位で発現する分化型ケラチンを増加させるとともに表皮細胞分化マーカーであるロリクリンの発現を誘導した12)。
- (4)サイトカイン、リンパ球等に対する作用
マキサカルシトールは、IL-1α刺激によるヒト表皮角化細胞のIL-6の分泌を濃度依存的に抑制し、サクシニル・コンカナバリンAで刺激したマウスの脾臓リンパ球の増殖を濃度依存的に抑制した14)（in vitro）。また、尋常性乾癬患者への外用により多形核白血球やTリンパ球等の炎症細胞の浸潤を減少させた12)。
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18.2.2ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル
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(1)抗炎症作用
ラットカラゲニン足浮腫、ラットクロトン油耳浮腫、ラット受身皮膚アナフィラキシー反応等の炎症モデルにおいて、抗炎症作用を示した19)。
- (2)免疫応答抑制作用
マウス遅延型アレルギー性皮膚反応に対し抑制作用を示した19)。
薬物動態
16.1 血中濃度
尋常性乾癬患者166例に本剤1回適量（10gまで）を1日1回4週間塗布したところ、1例に血漿中ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル（54.30pg/mL、塗布4週後）を検出したが、他は定量下限（50pg/mL）未満であった。また、血漿中マキサカルシトールは塗布2週後に25例、塗布4週後には15例に検出され（最大値43.43pg/mL、塗布2週後）、他は定量下限（10pg/mL）未満であった1)。
16.2 吸収
ラット（雄）に本剤、マキサカルシトール軟膏（本剤基剤）及びベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏（本剤基剤）を単回経皮投与した際のマキサカルシトール、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル及びBM-17・B（ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル代謝物）の皮膚中濃度推移は、マキサカルシトール軟膏及びベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏（市販薬）を投与した際のマキサカルシトール、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル及びBM-17・Bの皮膚中濃度推移と類似していた2)。
16.3 分布
- 16.3.1マキサカルシトール
ラット（雄）に［26-3H］マキサカルシトール軟膏1μg/kgを単回経皮投与したときの皮膚のミクロオートラジオグラムでは、放射能は角質層に最も高濃度に分布し、次に顆粒層、有棘層、基底層に高く分布していた。さらに顆粒層、有棘層、基底層では細胞核内に放射能分布が認められ、これらの組織の細胞核に分布して薬効を発揮するものと推察された3)。また、ラット（雄）に［2β-3H］マキサカルシトール3μg/kgを単回経皮投与したとき、投与部位皮膚以外の組織においては回腸下部ならびに肝臓に比較的高濃度に分布していた4)。
- 16.3.2ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル
ラット（雄）に3H-ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏0.25mg/kgを経皮投与したときの皮膚ミクロオートラジオグラムでは、投与後1時間の銀粒子は表皮部（特に角質層）及び毛包に多数認められ、ついで皮脂腺に認められた。投与後6時間では1時間と同様の分布傾向を示したが、毛包及び皮脂腺を除く真皮部にもわずかに銀粒子が認められた。投与後24時間の銀粒子は表皮部（特に角質層）に多数認められたが、真皮部の銀粒子はバックグラウンドレベルであった5)。また、ラット（雄）に3H-ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏0.25mg/kgを経皮投与したとき、組織内放射能濃度は投与後8時間あるいは24時間に最高濃度を示し、特に塗布部皮膚では血漿中濃度の約3000～3500倍の極めて高い濃度であった。塗布部皮膚以外では、肝臓、腎臓、副腎、膀胱及び貯精嚢に高い分布が認められた5)。
16.4 代謝
- 16.4.1マキサカルシトール
ラット腎ミトコンドリアを用いた代謝試験において、マキサカルシトールは活性型ビタミンD3の代謝酵素であるCYP24により代謝されると考えられた6)（in vitro）。ヒトP450発現系を用いた代謝試験において、マキサカルシトールはCYP3A4によって代謝された6)（in vitro）。
- 16.4.2ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル
ヒト肝ミクロソームにおけるベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルの代謝に関与する分子種の推定試験の結果、ヒトチトクロームP450（CYP）の13分子種の関与は認められず、カルボキシエステラーゼの2分子種の関与もほとんど認められなかった7)（in vitro）。
16.5 排泄
- 16.5.1マキサカルシトール
尋常性乾癬患者4例に［3H］マキサカルシトールを用いた試験では、塗擦6時間後に拭き取った軟膏中に42.6%の放射能が検出され、また、塗擦168時間までに排泄された放射能は、尿中に投与量の15.2%、糞中に11.4%であった。血清中には未変化体及びO-脱アルキル体が認められたが、尿及び糞中には未変化体は認められなかった8)（外国人データ）。
- 16.5.2ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル
ラットに3H-ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルを1mg/kgを皮下投与した試験において、投与後168時間までに排泄された放射能は、雄性ラットでは尿中に13.0%、糞中に88.0%であった。雌性ラットでは尿中に26.1%、糞中に66.5%であった9)。