マクサルトRPD錠10mg

18.1 作用機序

リザトリプタンは、頭蓋血管に存在する5-HT1B受容体に作用し、片頭痛発作時に拡張すると考えられている脳外の頭蓋内動脈を選択的に収縮させる。また、三叉神経に存在する末梢及び中枢抑制性 5-HT1D受容体に作用し、各種ペプチド（サブスタンスP、カルシトニン遺伝子関連ペプチド等）の放出を妨げ、血管拡張、硬膜の炎症、中枢性疼痛の伝達を抑制すると思われる。リザトリプタンは、これらの作用により片頭痛を改善すると考えられている5),6),7),8),9),10)。

18.2 5-HT1B/1D受容体に対する選択的結合

リザトリプタンは、受容体結合試験において、5-HT1B及び5-HT1D受容体に対し高い親和性を示したが、その他の5-HT受容体サブタイプやその他の受容体（α及びβ-アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体、ムスカリン受容体、ベンゾジアゼピン受容体等）に対しては、非常に弱い親和性しか示さなかった（in vitro）。

18.3 ヒトクローン5-HT1B及び5-HT1D受容体に対する作用

リザトリプタンは、ヒトクローン5-HT1B及び5-HT1D受容体へのGTPγS結合試験において、5-HTとほぼ変わらない作動薬としての活性を示した（in vitro）。

18.4 ヒト摘出血管に対する作用

リザトリプタンは、ヒトの摘出中脳硬膜動脈を濃度依存的（10-8～10-5M）に強く収縮させた。一方、ヒト摘出冠動脈に対しては、非常に弱い収縮活性しか示さなかった5),6),7),8)（in vitro）。

18.5 麻酔動物の血管床に対する作用

麻酔したフェレットに静脈内投与（0.3～1000μg/kg）すると、血圧には影響を与えずに、用量依存的な頸動脈血管抵抗の上昇が認められた。また麻酔したイヌに静脈内投与した場合も、頸動脈血流量の低下作用が認められたが、冠動脈血流には高用量300μg/kg以上でしか抑制作用はみられなかった。麻酔したイヌに十二指腸内投与（30～1000μg/kg）した場合も、同様の頸動脈血流減少作用がみられた。

18.6 硬膜血管からの神経性血漿蛋白漏出に対する作用

麻酔したラットに静脈内投与（1～1000μg/kg）すると、三叉神経節電気刺激による硬膜血管からの血漿蛋白漏出を用量依存的に抑制した9)。

18.7 神経刺激による硬膜血管拡張に対する作用

麻酔したラットに静脈内投与（1～10mg/kg）すると、血管周囲神経電気刺激による硬膜血管拡張を、3mg/kg以上で抑制した9)。

18.8 硬膜血管（周囲神経）電気刺激による三叉神経核尾部の反応に対する作用

麻酔したラットに静脈内投与（0.3～3mg/kg）すると、硬膜血管（周囲神経）電気刺激による三叉神経核尾部の活動電位発生頻度を、1mg/kg以上で用量依存的に抑制した10)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

2. (1)経口投与

健康成人男子にリザトリプタン錠剤又は口腔内崩壊錠10mgを空腹時に単回経口投与したとき、未変化体はそれぞれ投与後1.0及び1.3時間に最高血漿中濃度（Cmax）に到達し、1.6及び1.7時間の半減期で消失した。N-脱メチル体のAUC0→∞は、リザトリプタンの14%及び11%であった。

平均±標準偏差、n=16

健康成人男子におけるリザトリプタン10mg単回経口投与後の血漿中未変化体濃度推移平均±標準偏差、n=16

2. (2)静脈内投与

健康成人にリザトリプタン1～4mgを単回静脈内投与注1)したとき、血漿クリアランスは1062mL/min、定常状態分布容積は127Lであった（外国人データ）。

3. (3)片頭痛患者

片頭痛患者にリザトリプタン5mg錠を単回経口投与注1)したとき、AUC、Cmax及びTmaxは発作時と非発作時で差はなく、片頭痛発作時の薬物動態は非発作時に比べて変化しなかった（外国人データ）。

2. 16.1.2反復投与

健康成人男女にリザトリプタン10mg錠を1日目に1回、3及び4日目に2時間間隔で1日3回注1)及び5日目に1回空腹時経口投与したとき、AUC0→24hrの幾何平均比（5日目／1日目）は未変化体で0.99であり、N-脱メチル体では1.11であった。

平均±標準偏差、n=22（男性n=11、女性n=11） a）：3日目のTmaxは3回目投与後の経過時間

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男子にリザトリプタン5mg注1)カプセル剤を単回経口投与したとき、未変化体のTmaxは空腹時で1.4±0.4時間、食後で2.7±1.0時間であった。AUC及びCmaxは、未変化体及びN-脱メチル体共に空腹時と比べ、いずれも有意に変化しなかった。

平均±標準偏差、n=6

2. 16.2.2初回通過効果の有無及び生物学的利用率

リザトリプタンは初回通過効果を受ける。健康成人にリザトリプタン10mg錠を単回経口投与したときの生物学的利用率は、45%であった（外国人データ）。

16.4 代謝

1. 16.4.1健康成人にリザトリプタン10mg錠を単回及び反復経口投与（1日3回注1)、2時間毎に4日間）したときのヒト血漿中代謝物としてN-脱メチル体、インドール酢酸体、6位水酸化体及びその硫酸抱合体が認められ、N-酸化体は微量代謝物であった（外国人データ）。

2. 16.4.2リザトリプタンの主要代謝経路は、A型MAOによる酸化的脱アミノ化であり、薬理学的に不活性なインドール酢酸体を生成する。

3. 16.4.3リザトリプタンは、各種ヒト肝チトクロムP450各分子種（CYP3A4/5、1A2、2C9、2C19、2E1）のマーカー活性を阻害しないが、CYP2D6に対しては、競合的に阻害する（Ki=1400nmol/L）（in vitro）。

16.5 排泄

1. 16.5.1健康成人にリザトリプタン錠剤又は口腔内崩壊錠10mgを空腹時に単回経口投与したとき、未変化体及びN-脱メチル体の尿中排泄率は、リザトリプタン錠投与ではそれぞれ約14%及び1.3%、口腔内崩壊錠投与ではそれぞれ約12%及び1.1%であった。

2. 16.5.2健康成人に14C標識リザトリプタン10mgを単回経口投与したとき、投与後5日までに放射能の82.4%は尿中に、11.5%は糞便中に排泄された。また、投与量の約14%は未変化体として、51%はインドール酢酸代謝物として尿中に排泄された（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス10～60mL/min/1.73m2）にリザトリプタン5mg液剤を経口投与注1)したとき、未変化体のAUCは健康成人と比較して差が認められなかった。透析患者におけるAUCは健康成人に比べ44%増加した（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

軽度から中等度の肝機能障害患者にリザトリプタン5mg錠を経口投与注1)した後の薬物動態を健康成人と比較した。経口投与後の未変化体の血漿中濃度は軽度の肝機能障害患者と健康成人とで差は認められなかった。中等度の肝機能障害患者では健康成人と比較して未変化体の血漿中濃度は約30%増加した。N-脱メチル体の血漿中濃度は、健康成人に比べ肝機能障害患者で有意に低下した（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

健康高齢者（65～77歳）にリザトリプタン10mg錠を経口投与したときの薬物動態は健康非高齢者（18～45歳）と比べ、差はなかった2)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1モクロベミド

A型MAO阻害薬（モクロベミド：国内未承認）150mgを健康成人に1日3回4日間反復経口投与し、4日目にリザトリプタン10mg錠を単回経口投与したとき、モクロベミド併用時のリザトリプタン未変化体のAUC及びCmaxは非併用時のそれぞれ2.19倍及び1.41倍、N-脱メチル体ではそれぞれ5.34倍及び2.64倍となった3)（外国人データ）。

2. 16.7.2プロプラノロール塩酸塩

プロプラノロール塩酸塩120mgを健康成人に7.5日12時間毎に反復経口投与し、7又は8日目にリザトリプタン10mg錠を単回経口投与したとき、プロプラノロール塩酸塩併用時のリザトリプタンのAUC及びCmaxは非併用時のそれぞれ1.67倍及び1.75倍となった4)（外国人データ）。

注1)本剤の承認された1回の用法・用量は「10mgを経口投与」であり、1日の総投与量は「20mg以内」である。