尋常性乾癬
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常1日1回適量を患部に塗布する。
使用上の注意
- 8.1本剤は活性型ビタミンD3製剤であり、血清カルシウム値が上昇する可能性がある。また、高カルシウム血症に伴い、腎機能が低下する可能性があるので、以下のような場合には、血清カルシウムや尿中カルシウム及び腎機能（クレアチニン、BUN等）の検査を定期的（使用開始2～4週後に1回、その後は医師の判断により必要に応じて適宜）に行い、これらの検査値に異常が認められた場合には使用を中止し経過を観察すること。
-
皮疹が広範囲にある等の理由により、本剤を1日に10g近く使用する場合や皮疹重症度が高く、皮膚のバリア機能が低下して本剤の経皮吸収が増加する可能性のある患者に使用する場合
-
腎機能が低下している患者に使用する場合
-
本剤との相互作用が懸念される薬剤を投与している患者に使用する場合や本剤の使用開始前にシクロスポリンによる治療が行われた患者に使用する場合
- 8.2本剤の密封療法（ODT）における安全性は確立していない。皮膚刺激があらわれやすく、単純塗布に比べて皮膚からの吸収が助長され、全身性の副作用が発現しやすくなる可能性がある。
9.2 腎機能障害患者
血清カルシウム値を上昇させる可能性がある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
使用が過度にならないよう注意すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| サイアザイド系利尿剤 | 血清カルシウム値が上昇する可能性がある。その場合には直ちに本剤の塗布を中止し、経過を観察すること。 | サイアザイド系利尿剤は尿中カルシウムの排泄を減少させ、血清カルシウム値を上昇させる可能性がある。 |
| カルシウム含有製剤 • 乳酸カルシウム水和物 • 沈降炭酸カルシウム等 |
血清カルシウム値が上昇する可能性がある。その場合には直ちに本剤の塗布を中止し、経過を観察すること。 | 本剤は腸管でのカルシウム吸収を促進させる。 |
| ビタミンD及びその誘導体 • アルファカルシドール • カルシトリオール • カルシポトリオール • マキサカルシトール等 |
血清カルシウム値が上昇する可能性がある。その場合には直ちに本剤の塗布を中止し、経過を観察すること。 | 相加作用 |
| シクロスポリン | 血清カルシウム値が上昇する可能性がある。その場合には直ちに本剤の塗布を中止し、経過を観察すること。 | シクロスポリンによる腎機能の低下により、血清カルシウム値を上昇させる可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP上昇 | 頻度不明 |
| ALT上昇 | 1%未満 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| intact PTH低下 | 頻度不明 |
| LDH上昇 | 頻度不明 |
| そう痒 | 頻度不明 |
| ヒリヒリ感 | 頻度不明 |
| 刺激感 | 頻度不明 |
| 尿たん白陽性 | 1%未満 |
| 尿中カルシウム上昇 | 頻度不明 |
| 接触皮膚炎 | 1%未満 |
| 発赤 | 頻度不明 |
| 白血球の増多 | 頻度不明 |
| 腫脹 | 1%未満 |
| 色素沈着 | 1%未満 |
| 血清カルシウム上昇 | 1%未満 |
| 血清クレアチニン上昇 | 1%未満 |
| 血清リンの低下 | 1%未満 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
表皮細胞の1α,25-(OH)2D3に特異的なたん白受容体（レセプター）を介し、皮膚における抗炎症作用、表皮細胞に対する増殖抑制作用・分化誘導作用により効果を発揮する。
18.2 皮膚における抗炎症作用
培養ヒト表皮細胞を用いた検討において、タカルシトールは炎症性サイトカインであるIL-8の産生を濃度依存的に抑制した12)。TPA（12-O-テトラデカノイルフォルボール-13-アセテート）塗布により炎症を惹起したヘアレスマウス皮膚において、タカルシトールはミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性を指標とした好中球浸潤を抑制した13)。軟膏（タカルシトールとして20μg/g）も同様の作用を示した14)。 ヘアレスマウスにおいて、軟膏（タカルシトールとして20μg/g）は、TPA塗布により惹起される皮膚の炎症性変化を有意に改善した14)。
18.3 表皮細胞に対する増殖抑制作用
マウス培養表皮細胞及び正常あるいは乾癬病巣部由来のヒト培養表皮細胞において、タカルシトールはDNA合成及び細胞増殖を抑制した15),16)。 TPA塗布により細胞増殖を刺激したヘアレスマウス表皮において、タカルシトールは細胞増殖の指標であるオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）活性を抑制した。軟膏（タカルシトールとして20μg/g）も同様の作用を示した14)。 なお、ODC活性の抑制作用において軟膏とローションは同等であった17)。 また、乾癬患者にボンアルファ軟膏2μg/gを4週間塗布することにより、DNA合成及び細胞分裂が抑制され、S期細胞が減少し、表皮細胞の増殖が抑制された18)。
18.4 表皮細胞に対する分化誘導作用
マウス培養表皮細胞において、タカルシトールは角化に必要な細胞内不溶性膜（コーニファイドエンベロウプ）の形成を促進し、トランスグルタミナーゼ（TGase）活性を上昇させた15)。 正常ヒト培養表皮細胞において、タカルシトールは細胞内不溶性膜の前駆たん白質インボルクリンの合成を促進した19)。 ヘアレスマウスの表皮において、軟膏（タカルシトールとして20μg/g）はTGase活性を上昇させた14)。 また、ボンアルファ軟膏2μg/gを塗布後の乾癬患者病巣部皮膚の電子顕微鏡所見において、角質層のケラチンパターンの形成及びケラトヒヤリンを有する顆粒層の形成など角化を正常化する傾向が認められた20)。
18.5 表皮細胞の1α,25-(OH)2D3に特異的なたん白受容体（レセプター）に対する親和性
マウス及び正常ヒト表皮細胞中のレセプターに対して、タカルシトールは強い親和性を示した15),16)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1健康成人男子
健康成人男子に軟膏（8～24μg/g）をタカルシトールとして120、160及び200μg/日を単回及び5日間反復塗布したとき（単回18例、反復6例）、血清中の未変化体濃度はすべて定量限界注1)未満であった1)。
- 16.1.2尋常性乾癬患者
尋常性乾癬患者に軟膏（20μg/g）をタカルシトールとして140及び200μg/日を28日間反復塗布したとき、7例中5例及び7例中4例で塗布後4時間に血清中に未変化体が検出されたが、いずれの投与量も塗布後24時間で定量限界注2)値または定量限界注2)未満であった2)。 尋常性乾癬患者に軟膏（20μg/g）又はローション（20μg/g）をタカルシトールとして200μg/日、8日間反復塗布し、両剤の血中移行性について比較検討を行った。ローションでは、8例中1例で塗布後12時間の血清中に未変化体が検出され、軟膏では、7例中4例で塗布後4時間に、あるいは塗布後4及び12時間に検出された。なお、塗布開始日及び塗布8日目における塗布後24時間の血清中未変化体濃度はローション及び軟膏ともに定量限界注3)未満であった3)。
注1)定量限界: タカルシトールとして血清中25pg/mL
注2)定量限界: タカルシトールとして血清中15pg/mL
注3)定量限界: タカルシトール水和物として血清中15pg/mL
16.2 吸収
-
16.2.1本剤は、既に臨床で使用されているボンアルファ軟膏2μg/g、ボンアルファローション2μg/gの有効成分であるタカルシトール水和物のみが10倍増量された高濃度製剤であり、基剤等の処方については変更されていない。タカルシトール水和物の濃度を変えた軟膏製剤を調製し、ラットにおける吸収及び代謝について検討した結果、軟膏中のタカルシトール水和物濃度に依存的な薬物動態パラメータが得られた。このことより、本剤の吸収以降の体内動態（分布、代謝及び排泄）は、ボンアルファ軟膏2μg/gのそれと同様であると考えられた。
-
16.2.2ラットに主薬を3H標識した軟膏を経皮投与したとき、血漿中放射能濃度は塗布開始後2時間で最高値に達し、経時的に減少した4)。 また、ラットに主薬を3H標識した軟膏（タカルシトール水和物として2～40μg/g）を経皮投与したとき、未変化体の最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度・時間曲線下面積（AUC）は製剤中濃度に依存して増加した5)。
16.3 分布
ラットに主薬を3H標識した軟膏を経皮投与（24時間塗布）したとき、投与部位の皮膚中に未変化体が高濃度に認められた。また、肝臓、小腸組織に比較的高い放射能濃度が認められた4)。
16.4 代謝
ラット及びイヌに3H標識したタカルシトール水和物を皮下投与、又はラットに主薬を3H標識した軟膏を経皮投与（24時間塗布）したとき、血漿中には未変化体及び代謝物1α,24(R),25-(OH)3D3が認められた4),6),7)。 また、ラットに主薬を3H標識した軟膏（タカルシトール水和物として2～40μg/g）を経皮投与したとき、各製剤間で代謝に差異はみられなかった5)。
16.5 排泄
- 16.5.1健康成人男子
健康成人男子に軟膏（8～24μg/g）をタカルシトールとして120、160及び200μg/日を単回及び5日間反復塗布したとき（単回18例、反復6例）、尿中の未変化体濃度はすべて定量限界注4)未満であった1)。
- 16.5.2尋常性乾癬患者
尋常性乾癬患者に軟膏（20μg/g）をタカルシトールとして140及び200μg/日を28日間反復塗布したとき、尿中未変化体濃度はすべて定量限界注5)未満であった2)。
- 16.5.3非臨床試験
ラット及びイヌに3H標識したタカルシトール水和物を皮下投与したとき、それぞれ10日及び11日までに約15%は尿中に、約80%は糞中に排泄された6),7)。 また、ラットに主薬を3H標識した軟膏を単回（24時間塗布）及び7日間反復経皮投与したとき、それぞれ単回塗布後11日及び最終塗布終了後6日までの尿糞中への排泄は約30%であり、皮下投与と同様に糞中排泄が主であった4)。
注4)定量限界: タカルシトールとして尿中25pg/mL
注5)定量限界: タカルシトールとして尿中20pg/mL