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下記の重症又は難治性真菌感染症
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侵襲性アスペルギルス症、肺アスペルギローマ、慢性壊死性肺アスペルギルス症 ・カンジダ血症、食道カンジダ症、カンジダ腹膜炎、気管支・肺カンジダ症 ・クリプトコックス髄膜炎、肺クリプトコックス症 ・フサリウム症 ・スケドスポリウム症
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造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防
【警告】
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1.1本剤による治療にあたっては、感染症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導のもとで、重症又は難治性の真菌感染症患者を対象に行うこと。
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1.2重篤な肝障害があらわれることがあるので、投与にあたっては、観察を十分に行い、肝機能検査を定期的に行うこと。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
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1.3羞明、霧視、視覚障害等の症状があらわれ、本剤投与中止後も症状が持続することがある。本剤投与中及び投与中止後もこれらの症状が回復するまでは、自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないように十分注意すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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*2.1次の薬剤を投与中の患者：リファンピシン、リファブチン、エファビレンツ、リトナビル、ロピナビル・リトナビル、ニルマトレルビル・リトナビル、カルバマゼピン、バルビタール、フェノバルビタール、ピモジド、キニジン、イバブラジン、麦角アルカロイド（エルゴタミン・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン）、トリアゾラム、チカグレロル、アスナプレビル、ロミタピド、ブロナンセリン、スボレキサント、リバーロキサバン、アゼルニジピン、オルメサルタン メドキソミル・アゼルニジピン、ベネトクラクス（再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期）、アナモレリン、ルラシドン、イサブコナゾニウム、フィネレノン、エプレレノン、ボクロスポリン、マバカムテン
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2.2本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
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2.3妊婦又は妊娠している可能性のある患者
効能・効果
用法・用量
| 成人（体重40kg以上） | 通常、ボリコナゾールとして初日は1回300mg（顆粒剤として1.5g）を1日2回、2日目以降は1回150mg（顆粒剤として0.75g）又は1回200mg（顆粒剤として1g）を1日2回食間に経口投与する。なお、患者の状態に応じて、又は効果不十分の場合には、増量できるが、初日投与量の上限は1回400mg（顆粒剤として2g）1日2回、2日目以降投与量の上限は1回300mg 1日2回までとする。 |
|---|---|
| 成人（体重40kg未満） | 通常、ボリコナゾールとして初日は1回150mgを1日2回、2日目以降は1回100mg（顆粒剤として0.5g）を1日2回食間に経口投与する。なお、患者の状態に応じて、又は効果不十分の場合には2日目以降の投与量を1回150mg 1日2回まで増量できる。 |
| 小児（2歳以上12歳未満及び12歳以上で体重50kg未満） | ボリコナゾール注射剤による投与を行った後、通常、ボリコナゾールとして1回9mg/kg（顆粒剤として45mg/kg）を1日2回食間に経口投与する。なお、患者の状態に応じて、又は効果不十分の場合には1mg/kg（顆粒剤として5mg/kg）ずつ増量し、忍容性が不十分の場合には1mg/kgずつ減量する（最大投与量として350mg（顆粒剤として1.75g）を用いた場合は50mg（顆粒剤として0.25g）ずつ減量する）。 ただし、1回350mg 1日2回を上限とする。 |
| 小児（12歳以上で体重50kg以上） | ボリコナゾール注射剤による投与を行った後、通常、ボリコナゾールとして1回200mgを1日2回食間に経口投与する。なお、患者の状態に応じて、又は効果不十分の場合には1回300mg 1日2回まで増量できる。 |
使用上の注意
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8.1重篤な血液障害、重篤な腎障害、高カリウム血症があらわれることがあるので、本剤の投与に際しては定期的に血液検査、腎機能検査、血中電解質検査を行うなど観察を十分に行うこと。
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8.2重篤な肝障害があらわれることがあるので、本剤の投与に際しては、観察を十分に行い、必要に応じて肝機能検査を定期的（月に1～2回）に行うこと。
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8.3心電図QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）、心室細動、不整脈、完全房室ブロック、心室性二段脈、心室性期外収縮、頻脈等があらわれることがあるので、定期的に心電図検査を行うなど観察を十分に行うこと。
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8.4本剤の投与に際しては、アレルギー既往歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと。
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8.5視神経炎、視神経乳頭浮腫等の眼障害があらわれ、本剤投与中止後も羞明、霧視、視覚障害等の症状が持続することがあるので、本剤投与中及び投与中止後もこれらの症状が回復するまでは、自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないように十分注意すること。また、本剤を投与する患者にはあらかじめ説明し、必要に応じて眼科専門医を受診するよう指導すること。
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8.6光線過敏性反応があらわれることがあるので、本剤投与中は長袖の衣服、帽子等の着用により日光の照射を避け、日焼け止め効果の高いサンスクリーンの使用により紫外線の照射を避けること。本剤投与中に光線過敏性反応があらわれた場合は、本剤の投与を中止すること。やむを得ず投与を継続する場合は、皮膚科医を定期的に受診するよう指導し、日光角化症などの前癌病変の早期発見に留意すること。
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8.7投与期間中は血中濃度をモニタリングすることが望ましい。
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8.8本剤投与開始にあたっては、あらかじめワルファリン服用の有無を確認し、ワルファリンと併用する場合は、プロトロンビン時間測定及びトロンボテストの回数を増やすなど慎重に投与すること。
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8.9本剤はCYP3Aに対する強い阻害作用を有するため、患者の併用薬剤に注意し、併用薬にCYP3Aにより薬物動態学的相互作用を受けやすい薬剤（「10.2併用注意」の項に記載されていない薬剤も含む。）が含まれている場合は、必要に応じて併用薬の減量を考慮するなど慎重に投与すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
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9.1.1薬物過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤に対して過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）
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9.1.2不整脈を有する患者及び不整脈を発現しやすい状態にある患者
投与前に電解質異常（カリウム、マグネシウム、カルシウム）を補正すること。また、本剤と電解質異常を生じさせる可能性のある血液製剤を同時に投与しないこと。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能低下（Child Pugh分類クラスCの肝硬変に相当）のある患者
定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。薬物動態、安全性は検討されていない。
- 9.3.2軽度～中等度の肝機能低下（Child Pugh分類クラスA、Bの肝硬変に相当）のある患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット10mg/kg以上投与において催奇形性（口蓋裂、水腎症／尿管水腫）、ウサギ100mg/kg投与において胎児毒性（胎児死亡率増加、骨格変異等）が認められた。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中への移行は不明である1),2)。
9.7 小児等
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9.7.1低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。
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9.7.2日光の照射を避けること。皮膚弾力性の低下、色素の沈着や脱失等の光老化が認められた場合は、投与中止後も観察を行うことが望ましい。小児で光線過敏性反応及び皮膚扁平上皮癌が発現した報告がある。
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9.7.3投与に際しては観察を十分に行うこと。小児を対象とした海外臨床試験では、成人と比べ肝酵素上昇の発現頻度が高いことが報告されている。
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9.7.4用量を増減する時には、患者の状態を十分に観察し、効果及び副作用の発現を考慮して、必要最小限の増量又は減量にとどめること。ただし、原則として、投与開始後及び増量後、少なくとも3日間は増量しないこと。
9.8 高齢者
用量に留意するなど慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
- 本剤は、肝代謝酵素CYP2C19、2C9及び3A4で代謝され、CYP2C19、2C9及び3A4の阻害作用を有する（in vitro）。CYP3Aに対する阻害作用は強い。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| リファンピシン • （リマクタン、アプテシン、リファジン） |
リファンピシンとの併用により、本剤のCmaxは93%、AUCは96%減少した3)。 | リファンピシンは、本剤の代謝酵素（CYP3A4）を誘導する。 |
| リファブチン • （ミコブティン） |
リファブチンとの併用により、本剤のCmaxは69%、AUCは78%減少した3)。 本剤との併用によりリファブチンのCmaxは3.0倍、AUCは4.3倍増加した4)。 |
リファブチンは、本剤の代謝酵素（CYP3A4）を誘導する。 本剤はリファブチンの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| エファビレンツ • （ストックリン） |
エファビレンツとの併用により、本剤のCmaxは61%、AUCは77%減少した5)。 本剤との併用によりエファビレンツのCmaxは1.4倍、AUCは1.4倍増加した5)。 |
エファビレンツは、本剤の代謝酵素（CYP2C19及びCYP2C9）を誘導する。 本剤はエファビレンツの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| リトナビル • （ノービア）ロピナビル・リトナビル • （カレトラ）ニルマトレルビル・リトナビル • （パキロビッドパック） |
リトナビルとの併用により、本剤のCmaxは66%、AUCは82%減少した6)。 | リトナビルは、本剤の代謝酵素（CYP2C19及びCYP2C9）を誘導する。 |
| カルバマゼピン • （テグレトール）長時間作用型バルビツール酸誘導体 • バルビタール フェノバルビタール （フェノバール） |
これらの薬剤との併用により、本剤の代謝が促進され血中濃度が減少するおそれがある。 | これらの薬剤は、本剤の代謝酵素（CYP3A4）を誘導する。 |
| ピモジド • （オーラップ）キニジン |
本剤との併用により、これらの薬剤の血中濃度が増加し、QT延長、心室性不整脈（torsade de pointesを含む）などの心血管系の副作用を引き起こすおそれがある。 | 本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| イバブラジン • （コララン） |
本剤との併用により、イバブラジンの血中濃度が増加し、過度の徐脈があらわれるおそれがある。 | 本剤はイバブラジンの代謝酵素（CYP3A）を阻害する。 |
| 麦角アルカロイド • エルゴタミン・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン （クリアミン配合錠） ジヒドロエルゴタミン エルゴメトリン メチルエルゴメトリン （パルタンM） |
本剤との併用により、これらの薬剤の血中濃度が増加し、麦角中毒を引き起こすおそれがある。 | 本剤はこれら薬剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| トリアゾラム • （ハルシオン） |
本剤との併用により、トリアゾラムの血中濃度が増加し、作用の増強や作用時間延長を引き起こすおそれがある。 | 本剤はトリアゾラムの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| チカグレロル • （ブリリンタ） |
本剤との併用により、チカグレロルの血中濃度が上昇し、血小板凝集抑制作用が増強するおそれがある。 | 本剤はチカグレロルの代謝酵素（CYP3A）を阻害する。 |
| アスナプレビル • （スンベプラ） |
本剤との併用により、アスナプレビルの血中濃度が上昇し、肝臓に関連した有害事象が発現、又は重症化するおそれがある。 | 本剤はアスナプレビルの代謝酵素（CYP3A）を阻害する。 |
| ロミタピド • （ジャクスタピッド） |
本剤との併用により、ロミタピドの血中濃度が上昇するおそれがある。 | 本剤はロミタピドの代謝酵素（CYP3A）を阻害する。 |
| ブロナンセリン • （ロナセン） |
本剤との併用により、ブロナンセリンの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 | 本剤はブロナンセリンの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| スボレキサント • （ベルソムラ） |
本剤との併用により、スボレキサントの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 | 本剤はスボレキサントの代謝酵素（CYP3A）を阻害する。 |
| リバーロキサバン • （イグザレルト） |
本剤との併用により、リバーロキサバンの血中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強することにより、出血の危険性が増大するおそれがある。 | 本剤はリバーロキサバンの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| アゼルニジピン • （カルブロック）オルメサルタン メドキソミル・アゼルニジピン • （レザルタス） |
本剤との併用により、アゼルニジピンの血中濃度が上昇するおそれがある。 | 本剤はアゼルニジピンの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| ベネトクラクス（再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期） • （ベネクレクスタ） |
本剤との併用により、ベネトクラクスの血中濃度が増加し、腫瘍崩壊症候群の発現が増強されるおそれがある。 | 本剤はベネトクラクスの代謝酵素（CYP3A）を阻害する。 |
| アナモレリン • （エドルミズ） |
本剤との併用により、アナモレリンの血中濃度が増加し、副作用の発現が増強されるおそれがある。 | 本剤はアナモレリンの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| ルラシドン • （ラツーダ） |
本剤との併用により、ルラシドンの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 | 本剤はルラシドンの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| イサブコナゾニウム • （クレセンバ） |
本剤との併用により、イサブコナゾールの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 | 本剤はイサブコナゾールの代謝酵素（CYP3A）を阻害する。 |
| フィネレノン • （ケレンディア） |
本剤との併用により、フィネレノンの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 | 本剤はフィネレノンの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| *エプレレノン • （セララ） |
本剤との併用により、エプレレノンの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 | 本剤はエプレレノンの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| *ボクロスポリン • （ルプキネス） |
本剤との併用により、ボクロスポリンの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。 | 本剤はボクロスポリンの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| **マバカムテン • （カムザイオス） |
本剤との併用により、マバカムテンの血中濃度が上昇し、副作用が増強され、収縮機能障害による心不全のリスクが高まるおそれがある。 | 本剤はマバカムテンの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ベネトクラクス（再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病） | 本剤との併用により、ベネトクラクスの血中濃度が増加するおそれがある。 ベネトクラクスを減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 |
本剤はベネトクラクスの代謝酵素（CYP3A）を阻害する。 |
| バレメトスタット | 本剤との併用により、バレメトスタットの血中濃度が増加するおそれがある。 バレメトスタットを減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 |
本剤はバレメトスタットの代謝酵素（CYP3A）を阻害する。 |
| 抗てんかん薬 • フェニトイン |
フェニトインとの併用により、本剤のCmaxは49%、AUCは69%減少した7)。 本剤との併用により、フェニトインのCmaxは1.7倍、AUCは1.8倍増加した7)。 |
フェニトインは、本剤の代謝酵素（CYP3A4）を誘導する。 本剤はフェニトインの代謝酵素（CYP2C9）を阻害する。 |
| レテルモビル | レテルモビルとの併用により、本剤のCmaxは39%、AUC0-12は44%減少した。 レテルモビルとの併用により、作用が減弱するおそれがある。 |
レテルモビルは本剤の代謝酵素（CYP2C19及びCYP2C9）を誘導すると考えられる。 |
| チロシンキナーゼ阻害剤 • ボスチニブ、ニロチニブ、イブルチニブ、ラロトレクチニブ、ロルラチニブ |
本剤との併用により、これらの薬剤の血中濃度が増加するおそれがあるため、代替薬への変更を考慮すること。 | 本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（CYP3A）を阻害する。 |
| HIVプロテアーゼ阻害薬 • ホスアンプレナビル |
本剤との併用により、ホスアンプレナビルの活性代謝物であるアンプレナビルの血中濃度が増加するおそれがある。 ホスアンプレナビルとの併用により、本剤の血中濃度が増加するおそれがある。 |
In vitro試験結果において、本剤はアンプレナビルの代謝酵素（CYP3A4）を阻害した8)。 In vitro試験において、アンプレナビルは本剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害した8)。 |
| 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NNRTI） • デラビルジン |
これらの薬剤との併用により、本剤の血中濃度が増加するおそれがある。 これらの薬剤との併用により、本剤の血中濃度が減少するおそれがある。 本剤との併用により、これらの薬剤の血中濃度が増加するおそれがある。 |
In vitro試験結果において、これらの薬剤は本剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害した9)。 これらの薬剤は本剤の代謝酵素（CYP3A4）を誘導するおそれがある。 In vitro試験結果において、本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害した9)。 |
| トレチノイン | 本剤との併用により、トレチノインの血中濃度が増加するおそれがある。 | 本剤はトレチノインの代謝酵素（CYP）を阻害する。 |
| 免疫抑制剤 • シクロスポリン、タクロリムス、エベロリムス |
本剤との併用により、シクロスポリンのCmaxは1.1倍に、AUCは1.7倍に増加した10)。 本剤との併用により、タクロリムスのCmaxは2.2倍に、AUCは3.2倍に増加した11)。 本剤との併用により、エベロリムスの血中濃度が増加するおそれがある。 |
本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| クマリン系抗凝血薬 • ワルファリンカリウム |
本剤との併用により、プロトロンビン時間が1.9倍延長した12)。また、ワルファリンの作用が増強し、著しいINR上昇を来した症例が報告されている。 | 本剤はワルファリンの代謝酵素（CYP2C9）を阻害する。 |
| プロトンポンプ阻害薬 • オメプラゾール |
本剤との併用により、オメプラゾールのCmaxは2.2倍、AUCは3.8倍増加した13)。 | 本剤はオメプラゾールの代謝酵素（CYP2C19及びCYP3A4）を阻害する。 |
| ミダゾラム | 本剤との併用により、ミダゾラム0.05mg/kg単回静脈内投与時のミダゾラムのAUCは3.7倍に増加し、ミダゾラム7.5mg単回経口投与時（本邦未承認）のミダゾラムのCmaxは3.8倍に、AUCは10.3倍に増加した15)。 | 本剤はミダゾラムの代謝酵素（CYP3A4）を阻害する14)。 |
| HMG-CoA還元酵素阻害薬 | 本剤との併用により、HMG-CoA還元酵素阻害薬の血中濃度が増加するおそれがある。 | In vitro試験において、本剤はHMG-CoA還元酵素阻害薬の代謝酵素（CYP3A4）を阻害した9)。 |
| ジアゼパム | 本剤との併用により、ジアゼパムのAUCは増加し、血中濃度半減期は延長した16)。 | 本剤はジアゼパムの代謝酵素（CYP3A4及びCYP2C19）を阻害する。 |
| ゾルピデム | 本剤との併用により、ゾルピデムのCmaxは1.2倍、AUCは1.5倍増加した17)。 | 本剤はゾルピデムの代謝酵素（CYP3A4及びCYP2C9）を阻害する。 |
| スルホニル尿素系血糖降下薬 • トルブタミド |
本剤との併用により、これらの薬剤の血中濃度が増加するおそれがある。 | 本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（CYP2C9）を阻害する。 |
| ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍薬 • ビンクリスチン ビンブラスチン |
本剤との併用により、これらの薬剤の血中濃度が増加するおそれがある。 | 本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| メサドン | 本剤との併用により、メサドンのCmaxが30.7%、AUCが47.2%増加した。 | 本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| オキシコドン | 本剤との併用により、オキシコドンのCmaxとAUCが増加した18)。 | 本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| フェンタニル | 本剤との併用により、フェンタニルのAUCが増加した19)。 | 本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| イブプロフェン、ジクロフェナク | 本剤との併用により、これらの薬剤のCmaxとAUCが増加した20),21)。 | 本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（CYP2C9）を阻害する。 |
| 経口避妊薬 • ノルエチステロン・エチニルエストラジオール |
ノルエチステロン・エチニルエストラジオールとの併用により、本剤のCmaxは14%、AUCは46%増加した。 本剤との併用により、エチニルエストラジオールのCmaxは36%、AUCは61%増加し、ノルエチステロンのCmaxは15%、AUCは53%増加した。 |
これらの薬剤は本剤の代謝酵素（CYP2C19）を阻害する。 本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害する。 |
| *リオシグアト | 本剤との併用により、リオシグアトの血中濃度が上昇するおそれがある。本剤との併用が必要な場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてリオシグアトの減量を考慮すること。 | 本剤はリオシグアトの代謝酵素（CYP3A）を阻害する。 |
| セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | セイヨウオトギリソウとの併用により、本剤のAUCは59%減少した22)。本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。 | セイヨウオトギリソウは、本剤の代謝酵素（CYP3A4）を誘導する。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ADH不適合分泌 | 1〜5%未満 |
| ALP増加 | 5%以上 |
| ALT増加 | 5%以上 |
| AST増加 | 5%以上 |
| BUN増加 | 1%未満 |
| LDH増加 | 1〜5%未満 |
| γ-GTP増加 | 5%以上 |
| アルブミン尿 | 頻度不明 |
| イレウス | 1〜5%未満 |
| インフルエンザ症候群 | 頻度不明 |
| うつ病 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 1〜5%未満 |
| フィブリンDダイマー増加 | 1〜5%未満 |
| リンパ管炎 | 頻度不明 |
| リンパ節症 | 頻度不明 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 不安 | 1%未満 |
| 不眠症 | 5%以上 |
| 丘疹 | 1〜5%未満 |
| 乾癬 | 頻度不明 |
| 会話障害 | 1〜5%未満 |
| 低カリウム血症 | 1〜5%未満 |
| 低ナトリウム血症 | 1%未満 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 健忘 | 1〜5%未満 |
| 偽性ポルフィリン症 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 1〜5%未満 |
| 光線過敏性反応 | 1〜5%未満 |
| 光視症 | 1〜5%未満 |
| 剥脱性皮膚炎 | 頻度不明 |
| 副腎皮質機能不全 | 頻度不明 |
| 副鼻腔炎 | 頻度不明 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 十二指腸炎 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 1〜5%未満 |
| 口唇のひび割れ | 1〜5%未満 |
| 口唇乾燥 | 1〜5%未満 |
| 口唇炎 | 1〜5%未満 |
| 口唇粘膜脱落 | 1〜5%未満 |
| 口渇 | 1〜5%未満 |
| 味覚異常 | 1〜5%未満 |
| 喀血 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐 | 5%以上 |
| 四肢痛 | 1〜5%未満 |
| 回転性眩暈 | 1〜5%未満 |
| 固定薬疹 | 頻度不明 |
| 多汗 | 1〜5%未満 |
| 失神 | 頻度不明 |
| 失調 | 頻度不明 |
| 好酸球増加 | 1〜5%未満 |
| 幻聴 | 1〜5%未満 |
| 幻視 | 1〜5%未満 |
| 幻覚 | 1〜5%未満 |
| 強膜炎 | 頻度不明 |
| 心嚢液貯留 | 1〜5%未満 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 感覚減退 | 1〜5%未満 |
| 振戦 | 1〜5%未満 |
| 斑状丘疹状皮疹 | 頻度不明 |
| 末梢性ニューロパチー | 1%未満 |
| 末梢性浮腫 | 1〜5%未満 |
| 歯肉炎 | 頻度不明 |
| 毛髪変色 | 1〜5%未満 |
| 注射部位反応/炎症 | 頻度不明 |
| 注視痙攣 | 頻度不明 |
| 流涙増加 | 1〜5%未満 |
| 浮動性めまい | 1〜5%未満 |
| 消化不良 | 1〜5%未満 |
| 湿疹 | 1〜5%未満 |
| 潮紅 | 1〜5%未満 |
| 激越 | 頻度不明 |
| 無力症 | 1〜5%未満 |
| 甲状腺機能亢進症 | 頻度不明 |
| 甲状腺機能低下症 | 頻度不明 |
| 異常感 | 1〜5%未満 |
| 痔核 | 1〜5%未満 |
| 発熱 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 白血球減少症 | 1〜5%未満 |
| 皮膚エリテマトーデス | 頻度不明 |
| 皮膚乾燥 | 1〜5%未満 |
| 皮膚落屑 | 1〜5%未満 |
| 眼の異常感 | 1〜5%未満 |
| 眼振 | 頻度不明 |
| 眼瞼浮腫 | 1〜5%未満 |
| 眼瞼炎 | 頻度不明 |
| 筋緊張亢進 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 1〜5%未満 |
| 紫斑 | 頻度不明 |
| 結節性紅斑 | 1〜5%未満 |
| 網膜出血 | 1〜5%未満 |
| 網膜毛細血管瘤 | 1〜5%未満 |
| 網膜滲出物 | 1〜5%未満 |
| 網膜血管炎 | 1〜5%未満 |
| 網膜裂孔 | 1〜5%未満 |
| 縮瞳 | 1〜5%未満 |
| 羞明b） | 5%以上 |
| 耳鳴 | 1〜5%未満 |
| 聴覚過敏 | 1〜5%未満 |
| 肝腫大 | 頻度不明 |
| 肺水腫 | 頻度不明 |
| 胃潰瘍 | 1〜5%未満 |
| 胃腸炎 | 頻度不明 |
| 胆嚢炎 | 頻度不明 |
| 胆石症 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 1〜5%未満 |
| 胸痛 | 1〜5%未満 |
| 胸部圧迫感 | 1〜5%未満 |
| 脚ブロック | 頻度不明 |
| 脱毛症 | 頻度不明 |
| 脳浮腫 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹膜炎 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 1〜5%未満 |
| 膵アミラーゼ増加 | 1〜5%未満 |
| 膵炎 | 頻度不明 |
| 舌浮腫 | 頻度不明 |
| 舌炎 | 頻度不明 |
| 色覚異常 | 1〜5%未満 |
| 蕁麻疹 | 1%未満 |
| 血中カリウム増加 | 1〜5%未満 |
| 血中カリウム減少 | 1〜5%未満 |
| 血中カルシウム増加 | 1〜5%未満 |
| 血中クレアチニン増加 | 1〜5%未満 |
| 血中ビリルビン増加 | 1〜5%未満 |
| 血圧上昇 | 1〜5%未満 |
| 血圧低下 | 1〜5%未満 |
| 血小板数減少 | 1〜5%未満 |
| 血小板減少症 | 1〜5%未満 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 血栓性静脈炎 | 頻度不明 |
| 血清FDP増加 | 1〜5%未満 |
| 血管浮腫 | 頻度不明 |
| 複視 | 1〜5%未満 |
| 視神経乳頭浮腫 | 1〜5%未満 |
| 視神経炎 | 頻度不明 |
| 視神経萎縮 | 頻度不明 |
| 視覚障害b） | 5%以上 |
| 視野欠損 | 1〜5%未満 |
| 角膜混濁 | 頻度不明 |
| 認知不能症 | 1〜5%未満 |
| 調節障害 | 1〜5%未満 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 逆流性食道炎 | 1〜5%未満 |
| 錐体外路症候群 | 頻度不明 |
| 錯乱状態 | 1〜5%未満 |
| 錯感覚 | 頻度不明 |
| 関節炎 | 1%未満 |
| 霧視b） | 5%以上 |
| 静脈炎 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 5%以上 |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 5%以上 |
| 骨膜炎 | 頻度不明 |
| 高コレステロール血症 | 頻度不明 |
| 高血糖 | 1〜5%未満 |
| 黄視症 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ボリコナゾールは真菌細胞において、膜成分のエルゴステロール生合成を阻害することにより抗真菌作用を示す。また、ボリコナゾールのエルゴステロール生合成阻害作用は真菌に選択的で、ラット肝細胞でのステロール生合成に対する影響は少ない51)。
18.2 抗真菌作用
-
18.2.1ボリコナゾールは、カンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコックス属、フサリウム属及びスケドスポリウム属に対しin vitroで抗真菌活性を示した52)。
-
18.2.2ボリコナゾールは、アスペルギルス属に対して殺菌作用を示した52)。
-
18.2.3免疫正常及び免疫抑制モルモットの実験的カンジダ症、クリプトコックス症、アスペルギルス症及びスケドスポリウム症に対して高い感染防御効果を示した53),54),55),56),57),58),59),60),61),62)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
日本人健康成人男性（各用量6例）に、ボリコナゾール100、200、300及び400mgを空腹時に単回経口投与したとき、消失半減期は用量に依存して延長し、AUC及びCmaxは用量に対して非線形の増加を示した24)。
| 投与量 （mg） |
Cmax （μg/mL） |
Tmax （h） |
AUC （μg・h/mL） |
t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|
| 100 200 300 400 |
0.39（54） 0.91（41） 1.81（8） 2.88（26） |
1.2（33） 1.6（44） 1.3（23） 2（0） |
1.82（101） 5.12（70） 11.58（41） 31.01（62） |
4.8（42） 6.1（41） 6.8（31） 11.9（51） |
各用量6例、平均値（%CV）
-
16.1.2反復投与
-
(1)健康成人
ボリコナゾールは、主にCYP2C19により代謝される。CYP2C19には遺伝子多型が存在するため、遺伝子のタイプにより標準的（EM：Extensive Metabolizer）、やや低い（HEM：Heterozygous Extensive Metabolizer）及び低い（PM：Poor Metabolizer）酵素活性を有する被験者に分けて解析した。 日本人健康成人男性に、ボリコナゾール1回200mgを1日2回反復経口投与（負荷投与：初日に1回400mgを1日2回）したところ、EM及びHEMで2日目、PMで3日目にほぼ定常状態に達した25),26)。
| CYP2C19 遺伝子型 |
例数 | Cmax （μg/mL） |
AUCτ （μg・h/mL） |
Tmax （h） |
t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|---|
| EM HEM PM |
5 5 10 |
2.15（30） 3.36（24） 6.87（14） |
12.02（45） 20.01（37） 65.05（17） |
1.4（39） 1.6（68） 1.6（47） |
6.1（15） 6.1（14） 9.0（12） |
平均値（%CV）
- (2)小児患者
日本人小児患者（3～14歳、18例）にボリコナゾール1回8mg/kgを1日2回（負荷投与：初日に1回9mg/kgを1日2回）7日間静脈内投与した後、ドライシロップとして1回9mg/kgを1日2回7日間反復経口投与したときの最終投与後のCmax及びAUCτの幾何平均値（範囲）はそれぞれ7.22（2.03～18.3）μg/mL及び45.8（10.0～156）μg・h/mLであった27),28)。
| CYP2C19 遺伝子型 |
例数 | Cmax （μg/mL）a） |
AUCτ （μg・h/mL）a） |
Tmax （h）b） |
|---|---|---|---|---|
| EM HEM PM |
6 10 2 |
5.49（2.03－11.0） 7.66（4.45－18.3） 12.3（11.6，13.0） |
31.2（10.0－80.8） 49.3（14.5－156） 99.1（84.0，117） |
1.5（0.95－3.8） 1.1（0.92－2.2） 1.0（0.95，1.1） |
| 全例 | 18 | 7.22（2.03－18.3） | 45.8（10.0－156） | 1.0（0.92－3.8） |
a：幾何平均値（範囲）又は幾何平均値（個々の値）で示した。 b：中央値（範囲）又は中央値（個々の値）で示した。 12歳以上15歳未満で体重50kg以上の小児1例には、成人と同様にボリコナゾール1回4mg/kgを1日2回（負荷投与：初日に1回6mg/kgを1日2回）7日間静脈内投与した後、1回200mgを1日2回7日間反復経口投与した。 CYP2C19遺伝子型は、以下の遺伝子型より予測される表現型である。 EM：CYP2C19 ＊1/＊1又はCYP2C19 ＊1/＊17 HEM：CYP2C19 ＊1/＊2又はCYP2C19 ＊1/＊3 PM：CYP2C19 ＊2/＊2、CYP2C19 ＊2/＊3又はCYP2C19 ＊3/＊3
- 16.1.3生物学的同等性試験
ボリコナゾール顆粒20%「タカタ」とブイフェンド錠200mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1g又は1錠（ボリコナゾールとして200mg）健康成人男子（CYP2C19のPMを除く）に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された29)。
図16-1 血漿中濃度
| 評価パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUCt （μg・hr/mL） |
Cmax （μg/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
| ボリコナゾール顆粒20%「タカタ」 | 6.5189±2.9359 | 1.4698±0.4915 | 1.06±0.76 | 6.38±1.67 |
| ブイフェンド錠200mg | 6.4069±3.0055 | 1.5280±0.6149 | 1.24±0.71 | 6.46±1.72 |
（Mean±S.D., n=88）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1バイオアベイラビリティ
ポピュレーションファーマコキネティクス解析から、日本人及び外国人における健康成人のボリコナゾールのバイオアベイラビリティは96%と推定された。国内臨床第Ⅲ相試験における患者のバイオアベイラビリティは、ほぼ100%であった30),31)。
- 16.2.2食事の影響
健康成人男性（37例）において、高脂肪食（約1000kcal）を取った直後にボリコナゾール200mgを1日2回（負荷投与：初日に1回400mgを1日2回）7日間反復経口投与したとき、定常状態におけるCmax及びAUCτは空腹時投与と比較し、それぞれ34%及び24%低下した。Tmaxは食事により1.4時間遅延した32)（外国人データ）。
16.3 分布
健康成人のボリコナゾールの定常状態における分布容積は4.6L/kgと推定された33)（日本人及び外国人データ）。
- 16.3.1組織内移行
ボリコナゾール投与後1～10時間の血漿中ボリコナゾール濃度に対する髄液中ボリコナゾール濃度の比は0.22～1.0（中央値0.46）であった34)（外国人データ）。
- 16.3.2蛋白結合率
ボリコナゾールのヒト血漿蛋白に対する結合率は、58%であった35)。
16.4 代謝
In vitro試験において、ボリコナゾールはCYP2C19、CYP2C9及びCYP3A4によって代謝される。ボリコナゾールの主要代謝物はN-オキシドである35),36)。
16.5 排泄
ボリコナゾールは、肝代謝により消失し、単回投与後96時間までに尿中に未変化体として投与量の2%未満が排泄される35),37)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1肝機能の低下した被験者
健康成人にボリコナゾール1回200mgを1日2回（負荷投与1回400mgを1日2回）及び中等度の肝機能低下者（Child-Pugh分類クラスB）にボリコナゾール1回100mgを1日2回（負荷投与1回200mgを1日2回）反復経口投与したときの最終投与後のAUCτは両群で同じであった。このとき血漿中ボリコナゾール濃度は、健康成人では投与2日目にはほぼ定常状態に達したが、中等度肝機能低下者では6日目まで定常状態に達しなかった38)（外国人データ）。
-
16.6.2腎機能の低下した被験者
-
(1)中等度の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランス30～50mL/min）
ボリコナゾール1回3mg/kgを1日2回（負荷投与1回6mg/kgを1日2回）7日間反復静脈内投与したとき、腎機能が正常な被験者と比べAUC及びCmaxに有意差は認められなかった39)（外国人データ）。
- (2)血液透析
4時間の血液透析により血漿中ボリコナゾールの8%が除去された40)（外国人データ）。