HIV-1感染症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2リファンピシン、フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピンを投与中の患者
効能・効果
用法・用量
リルピビリン塩酸塩との併用において、通常、成人には1回1錠（カボテグラビルとして30mg）を1日1回経口投与する。
使用上の注意
-
8.1本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
-
8.2*本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
-
本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
-
本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
-
担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
-
本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合には、事前に担当医に報告すること。
- 8.3肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害（Child-Pugh分類：C）患者
重度（Child-Pugh分類：C）の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 動物実験（ラット）において、1000mg/kg/日（最大臨床用量におけるヒト曝露量の26倍）の経口投与時に、胎児体重の低値、分娩遅延、死産数の増加及び出生児の生存率低下が報告されている。また、動物実験（ラット）で胎盤通過性が認められている。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。一般に、乳児へのHIV感染を防ぐため、あらゆる状況下においてHIVに感染した女性は授乳をすべきでない。 動物実験（ラット）において、妊娠6日から分娩20日にカボテグラビルを経口投与したとき、生後10日の出生児血漿中に薬物が認められたことから、ヒトにおいても乳汁に移行する可能性がある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
- カボテグラビルは主にUGT1A1で代謝される。また、カボテグラビルはOAT1及びOAT3を阻害する。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| リファンピシン • リファジン |
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。 | これらの薬剤がUGT1A1を誘導することにより、本剤の代謝が促進される。 |
| カルバマゼピン • テグレトール |
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。 | これらの薬剤がUGT1A1を誘導することにより、本剤の代謝が促進される。 |
| フェニトイン • アレビアチン |
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。 | これらの薬剤がUGT1A1を誘導することにより、本剤の代謝が促進される。 |
| ホスフェニトイン • ホストイン |
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。 | これらの薬剤がUGT1A1を誘導することにより、本剤の代謝が促進される。 |
| フェノバルビタール • フェノバール |
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。 | これらの薬剤がUGT1A1を誘導することにより、本剤の代謝が促進される。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 制酸剤（Mg、Ca、Al等） • 乾燥水酸化アルミニウムゲル 沈降炭酸カルシウム等 |
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。多価カチオン含有制酸剤は、本剤の投与2時間以上前又は4時間以上後の経口投与が推奨される。 | これらの多価カチオンと錯体を形成することにより、本剤の吸収が阻害される。 |
| メトトレキサート | メトトレキサートの作用が増強するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察すること。 | 本剤のOAT1/OAT3の阻害作用により、メトトレキサートの血漿中濃度が上昇する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| うつ病 | 1%未満 |
| トランスアミナーゼ上昇 | 1%未満 |
| リパーゼ増加 | 1%未満 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 体重増加 | 1%未満 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 異常な夢 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 総ビリルビン上昇 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 自殺企図 | 頻度不明 |
| 自殺念慮 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血管性浮腫 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 鼓腸 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
カボテグラビルはレトロウイルスの複製に必要な酵素であるHIVインテグラーゼの活性部位に結合してその活性を阻害し、ウイルスDNAの宿主DNAへの組込みを抑制する。
18.2 抗ウイルス作用
野生型HIV-1 Ba-L株を感染させた末梢血単核球を用いた時のカボテグラビルのウイルス複製に対する50%阻害濃度（IC50）は0.22nMであった。24種類のHIV-1臨床分離株［グループM（サブタイプA、B、C、D、E、F及びG；それぞれ3種類ずつ）及びグループO；3種類］を感染させた細胞を用いた時のカボテグラビルのIC50は0.02～1.06nMであり、3種類のHIV-2臨床分離株に対するIC50は0.10～0.14nMであった。 HIV-1 IIIB株を感染させたMT-4細胞において、カボテグラビルをリルピビリン、ラミブジン、テノホビル又はエムトリシタビンと併用した時の抗ウイルス活性には、いずれも相加又は相乗効果が認められた。
18.3 薬剤耐性
- 18.3.1非臨床試験成績
HIV-1 IIIB株（T124A多型を有する）をカボテグラビル存在下で112日間継代培養した試験で新たに認められたインテグラーゼ領域のアミノ酸変異はQ146L、S153Y及びI162Mであり、感受性変化度［Fold Change（FC）:各変異を有する株に対するIC50/野生型HIV-1 NL432株に対するIC50］はそれぞれ1.3～4.6、2.8～8.4及び2.8であった。野生型HIV-1 NL432株をカボテグラビルの存在下で56日間継代培養した試験ではインテグラーゼ領域にアミノ酸変異は認められなかった。
- 18.3.2臨床試験成績
201584（FLAIR）試験のCAB+RPV群において、耐性データの得られたウイルス学的失敗例3例中2例では、治療中にINSTI耐性関連Q148R変異を生じており、1例ではカボテグラビルに対する感受性低下を示すG140R変異が生じた。また、3例すべての被験者で1種類のリルピビリン耐性関連変異（K101E、E138E/A/K/T又はE138K）を生じており、3例中2例でリルピビリンに対する感受性の低下を示した。 201585（ATLAS）試験のウイルス学的失敗例3例中1例ではウイルス学的失敗の疑い時にINSTI耐性関連N155H変異が検出された。また、3例すべての被験者で治療中にリルピビリン耐性関連変異（E138A、E138E/K又はE138K）を生じており、リルピビリンに対する感受性の低下を示し、3例中1例はカボテグラビルに対する感受性の低下を示した。 カボテグラビルに対する耐性関連変異は、G140R（1例）、Q148R（2例）及びN155H（1例）であった。 207966（ATLAS-2M）試験において、1ヵ月間隔投与群のウイルス学的失敗例（2例）では、いずれの被験者もベースライン時にリルピビリン又はINSTI耐性関連変異を有していなかった。1例で非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）関連変異（G190Q）とNNRTI多型（V189I）が同時に検出された。ウイルス学的失敗の疑い時に1例で治療中にリルピビリン耐性関連変異（K101E + M230L）が検出され、別の被験者ではNNRTI関連変異（G190Q + V189I）にV179V/Iが追加されていた。いずれの被験者においてもリルピビリンに対する感受性の低下を示した。また、いずれの被験者もウイルス学的失敗の疑い時にINSTI耐性関連変異（Q148R + E138E/K又はN155N/H）を有しており、1例ではカボテグラビルに対する感受性の低下を示した。いずれもINSTI関連変異であるL74Iは有しておらず、これらの被験者におけるカボテグラビルの感受性変化度は1.8～4.6であった。2ヵ月間隔投与群のウイルス学的失敗例（8例）において、ベースライン時に5例がリルピビリン耐性関連変異（Y181Y/C + H221H/Y、Y188Y/F/H/L、Y188L、E138A又はE138E/A）を有し、1例がカボテグラビル耐性関連変異（G140G/R）を有していた（リルピビリン耐性関連変異Y181Y/F/H/Lを有していた症例と同一）。ウイルス学的失敗の疑い時に6例がリルピビリン耐性関連変異を有しており、うち2例でK101E、1例でE138E/Kがベースライン時から追加されていた。リルピビリンの感受性変化度は7例の被験者で生物学的カットオフ値を上回っていた（範囲：2.4～15）。リルピビリン耐性関連変異を有していた6例中5例がINSTI耐性関連変異［N155H（2例）、Q148R（1例）及びQ148Q/R + N155N/H（2例）］を有していた。INSTI耐性関連変異であるL74Iが7例中4例の被験者でみられた。1例の被験者は、インテグラーゼ遺伝子型及び表現型アッセイの結果が得られず、他の1例ではカボテグラビル表現型の結果が得られなかった。これらの被験者におけるカボテグラビルの感受性変化度の範囲は0.6～9.1であった。
18.4 交差耐性
INSTIに対する耐性関連変異（G118R、Q148K、Q148R、T66K/L74M、E92Q/N155H、E138A/Q148R、E138K/Q148K/R、G140C/Q148R、G140S/Q148H/K/R、Y143H/N155H及びQ148R/N155H）を導入したHIV-1 NL432株において、カボテグラビルに対する感受性の低下（野生型NL432株に対するIC50と比較することにより算出した感受性変化度が5以上）が認められた。そのうち、Q148K又はQ148Rを含む複数の変異を導入した場合に顕著な感受性の低下が認められ、N155H/Q148R及びE138K/Q148Kでの感受性変化度はそれぞれ61及び81であった。 カボテグラビルはNNRTI耐性関連変異（K103N及びY188L）及びNRTI耐性関連変異（M184V、D67N/K70R/T215Y及びV75I/F77L/F116Y/Q151M）を有する変異株に対して抗ウイルス活性を示した。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1経口投与（投与1日目）
HIV感染症患者8例にカボテグラビル30mgを1日1回反復経口投与した時の投与初日の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移をそれぞれ表-1及び図-1に示す1)。
| AUC（0-t） （μg・h/mL） |
Cmax （μg/mL） |
C24 （μg/mL） |
tmax （h）注1） |
|---|---|---|---|
| 70.1038 （10.68865） |
4.6963 （0.82365） |
2.2475 （0.33835） |
2.9333 （0.983 - 4.000） |
平均値（標準偏差）、8例 注1）中央値（範囲）
図-1 HIV感染症患者にカボテグラビル30mgを反復経口投与した時の血漿中薬物濃度推移（1日1回反復投与の投与1日目） （平均値＋標準偏差、8例）
-
16.1.2反復経口投与
-
(1)母集団薬物動態モデルを用いた、HIV感染症患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（201584試験及び201585試験）におけるカボテグラビルとリルピビリン併用投与時のカボテグラビルの薬物動態パラメータ（推定値）を日本人及び外国人集団別に表-2に示す。 薬物動態パラメータについては、カボテグラビル30mgを1日1回反復経口投与した時の実測値に基づく各被験者の事後推定値を踏まえて予測した結果である。
| 患者 | 例数 | AUC（0-τ） （µg・h/mL） |
Cmax （µg/mL） |
Cτ （µg/mL） |
tmax注1） （h） |
|---|---|---|---|---|---|
| 日本人 | 8 | 185.7 （165, 209） |
9.6 （8.6, 10.7） |
6.1 （5.4, 7） |
2.8 （1.2 - 4.7） |
| 外国人 | 732 | 146.7 （143.7, 149.7） |
8.0 （7.9, 8.2） |
4.7 （4.6, 4.8） |
1.9 （1.5 - 4.9） |
幾何平均値（95%信頼区間） 注1）中央値（範囲）
- (2)HIV感染症患者8例にカボテグラビル30mgを1日1回反復経口投与した時、血漿中カボテグラビル濃度は投与7日後までに定常状態に達した2)（外国人データ）。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人21例に食後（高脂肪食：53%脂肪/870kcal）に本剤30mgを単回経口投与注）した時、空腹時と比べて、血漿中カボテグラビルのAUC（0-t）及びCmaxはいずれも14%増加した3)（外国人データ）。
- 16.2.2バイオアベイラビリティ
カボテグラビルの経口剤と注射剤（筋肉内投与）を比較した時の経口剤の相対バイオアベイラビリティは75.6%であった（母集団薬物動態解析による推定値）。
16.3 分布
- 16.3.1血漿蛋白結合率
In vitroでのカボテグラビルのヒト血漿蛋白結合率は99%超であった4)。
- 16.3.2分布容積
カボテグラビルの見かけの分布容積（幾何平均値）は12.3Lであった3)。
- 16.3.3血球移行性
ヒトでの血液：血漿の比（平均値）は0.437～0.571であった5)。
- 16.3.4脳脊髄液への移行
カボテグラビルは脳脊髄液中に分布する。HIV感染症患者にカボテグラビル400mgを4週間隔で、カボテグラビル600mgを8週間隔で筋肉内投与注）した時、定常状態における投与1週間後のカボテグラビルの脳脊髄液中濃度と血漿中濃度との比（中央値）はいずれも0.003であった6)（外国人データ）。
- 16.3.5組織内分布
カボテグラビルは男性及び女性の生殖器に分布する。健康成人にカボテグラビル400mgを単回筋肉内投与注）した時、子宮頸部及び膣組織：血漿比の中央値は0.16～0.28、直腸組織：血漿比の中央値は0.08以下であった7)（外国人データ）。
16.4 代謝
- 16.4.1主な代謝酵素
In vitroにおいてカボテグラビルは主にUGT1A1で、一部UGT1A9でグルクロン酸抱合された8)。
16.5 排泄
健康成人に14C-カボテグラビル30mg（水溶液）注）を単回経口投与した時の総投与量の約59%が糞中に、約27%が尿中に回収された。糞中排泄物の大部分（総投与量の約47%）は未変化体であり、尿中には代謝物のみ検出された5)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
重度の腎機能低下者（8例、クレアチニンクリアランス（Ccr）：30mL/min未満）及び健康成人8例にカボテグラビル30mgを単回経口投与した時の血漿中カボテグラビルの薬物動態パラメータを表-3に示す9)（外国人データ）。なお、透析患者でのカボテグラビルの薬物動態に及ぼす影響については検討していない。
| 被験者 | 例数 | Cmax （µg/mL） |
AUC（0-inf） （µg·h/mL） |
t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|
| 重度の腎機能低下者 | 8 | 3.34 （2.67, 4.17） |
142.72注1） （115.40, 176.51） |
39.24注1） （33.93, 45.39） |
| 健康成人 | 8 | 3.37 （2.96, 3.83） |
140.48 （115.84, 170.37） |
40.54 （36.92, 44.52） |
幾何平均値（95%信頼区間） 注1）7例
- 16.6.2肝機能障害患者
中等度の肝機能低下者（8例、Child-Pugh分類：B）及び健康成人8例にカボテグラビル30mgを単回経口投与した時の血漿中カボテグラビルの薬物動態パラメータを表-4に示す10)（外国人データ）。なお、重度の肝機能低下者でのカボテグラビルの薬物動態に及ぼす影響については検討していない。
| 被験者 | 例数 | Cmax （µg/mL） |
AUC（0-inf） （µg·h/mL） |
t1/2 （h） |
|---|---|---|---|---|
| 中等度の肝機能低下者 | 8 | 2.70 （1.94，3.76） |
101.73 （75.22, 137.58） |
30.85 （23.72, 40.13） |
| 健康成人 | 8 | 3.55 （2.90, 4.33） |
127.08 （94.74, 170.47） |
37.25 （33.41, 41.53） |
幾何平均値（95%信頼区間）
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1In vitro試験
In vitroにおいてカボテグラビルはP-gp及びBCRPの基質であった11),12)。また、in vitroにおいてカボテグラビルはOAT1及びOAT3を阻害し、IC50はそれぞれ0.81及び0.41µMであった13)。
- 16.7.2カボテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
カボテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響を表-5に示す（外国人データ）。
| 併用薬及び用量 | カボテグラビルの用量 | 例数 | カボテグラビル併用時/非併用時の併用薬の薬物動態パラメータの幾何平均の比（90%信頼区間） | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | Cτ又はC24 | |||
| エチニルエストラジオール 0.03mg 1日1回14） |
30mg注1） | 19 | 0.92 （0.83, 1.03） |
1.02 （0.97, 1.08） |
1.00 （0.92, 1.10） |
| レボノルゲストレル 0.15mg 1日1回14） |
30mg注1） | 19 | 1.05 （0.96, 1.15） |
1.12 （1.07, 1.18） |
1.07 （1.01, 1.15） |
| ミダゾラム 3mg単回15） |
30mg注1） | 12 | 1.09 （0.94, 1.26） |
1.08 （0.96, 1.22） |
－ |
| リルピビリン 25mg 1日1回16） |
30mg注1） | 11 | 0.96 （0.85, 1.09） |
0.99 （0.89, 1.09） |
0.92 （0.79, 1.07） |
算出不能：－ 注1）カボテグラビル経口剤1日1回投与時
- 16.7.3併用薬がカボテグラビルの薬物動態に及ぼす影響
併用薬がカボテグラビルの薬物動態に及ぼす影響を表-6に示す（外国人データ）。
| 併用薬及び用量 | カボテグラビルの用量 | 例数 | 他剤併用時/非併用時のカボテグラビルの薬物動態パラメータの幾何平均の比 （90%信頼区間） |
||
|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | Cτ又はC24 | |||
| エトラビリン 200mg 1日2回 17） |
30mg注1） | 12 | 1.04 （0.99, 1.09） |
1.01 （0.96, 1.06） |
1.00 （0.94, 1.06） |
| リファブチン 300mg 1日1回 18） |
30mg注1） | 12 | 0.83 （0.76, 0.90） |
0.79 （0.74, 0.83） |
0.74 （0.70, 0.78） |
| リファンピシン 600mg 1日1回 19） |
30mg注2） | 15 | 0.94 （0.87, 1.02） |
0.41 （0.36, 0.46） |
0.50 （0.44, 0.57） |
| リルピビリン 25mg 1日1回16） |
30mg注1） | 11 | 1.05 （0.96, 1.15） |
1.12 （1.05, 1.19） |
1.14 （1.04, 1.24） |
注1）カボテグラビル経口剤1日1回投与時 注2）カボテグラビル経口剤単回投与時
注）本剤の承認された用法及び用量は、「リルピビリン塩酸塩との併用において、通常、成人には1回1錠（カボテグラビルとして30mg）を1日1回経口投与する。」である。
薬価情報
YJコードに紐付く薬価基準収載データを年度別に表示します。
最新薬価: ¥3541.60
| 年度 | 品名 | 規格 | 単位 | 薬価 | 後発品 | 適用日 | 製造販売会社 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2026年度 |
ボカブリア錠30mg
本剤
6250050F1024
|
30mg1錠 | 30mg1錠 | ¥3541.60 | — | — | — |