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下記疾患の気道閉塞性障害に基づく呼吸困難など諸症状の緩解
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気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、肺気腫、珪肺症、塵肺症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
- 2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈ホクナリン錠1mg〉
通常、成人1回1錠、1日2回経口投与する。 ただし、年齢、症状により適宜増減する。
- 〈ホクナリンドライシロップ0.1%小児用〉
通常、小児に対し、ドライシロップとして、1日40mg/kg（ツロブテロール塩酸塩として0.04mg/kg）を2回に分け、用時溶解して経口投与する。ただし、年齢、症状により適宜増減する。なお、標準投与量は、通常、下記の用量を1日2回に分け、用時溶解して経口投与する。
| 年齢 | ドライシロップとして1日量 （ツロブテロール塩酸塩として1日量） |
|---|---|
| 0.5～3歳未満 3～9歳未満 9～15歳 |
0.25～0.5g（0.25～0.5mg） 0.5～1g（0.5～1mg） 1～2g（1～2mg） |
使用上の注意
- 〈効能共通〉
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8.1用法・用量通り正しく使用しても効果が認められない場合は、本剤が適当でないと考えられるので、投与を中止すること。なお、小児に使用する場合には、使用法を正しく指導し、経過の観察を十分に行うこと。
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8.2過度に使用を続けた場合、不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがあるので、使用が過度にならないように注意すること。
- 〈気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫〉
- 8.3気管支喘息、慢性気管支炎又は肺気腫治療の長期管理において、本剤の投与期間中に発現する急性発作に対しては、短時間作動型吸入β2刺激薬等の他の適切な薬剤を使用するよう患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。 また、その薬剤の使用量が増加したり、効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し治療を受けるよう患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。
- 〈気管支喘息〉
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8.4本剤は吸入ステロイド剤等の抗炎症剤の代替薬ではないため、患者が本剤の使用により症状改善を感じた場合であっても、医師の指示なく吸入ステロイド剤等を減量又は中止し、本剤を単独で用いることのないよう、患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。
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8.5短時間作動型β2刺激薬等、急性発作を緩和するための薬剤の使用量が増加したり、効果が十分でなくなってきた場合には、生命を脅かす可能性があるので、吸入ステロイド剤等の増量等の抗炎症療法の強化を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1甲状腺機能亢進症の患者
症状が増悪するおそれがある。
- 9.1.2高血圧症の患者
血圧が上昇することがある。
- 9.1.3心疾患のある患者
心悸亢進、不整脈等があらわれることがある。
- 9.1.4糖尿病の患者
糖代謝が亢進し、血中グルコースが増加するおそれがある。
- 9.1.5低酸素血症の患者
血清カリウム値をモニターすることが望ましい。低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
9.8 高齢者
低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| カテコールアミン製剤 • エピネフリン イソプロテレノール等 |
不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがある。 | 本剤及びカテコールアミン製剤はともに交感神経刺激作用を持つ。 |
| キサンチン誘導体 • テオフィリン アミノフィリン ジプロフィリン等 |
低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。 | 本剤及びキサンチン誘導体はともに細胞内へのカリウム移行作用を持つ。 |
| ステロイド剤 • プレドニゾロン ベタメタゾン ヒドロコルチゾン等 |
低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。 | ステロイド剤及び利尿剤は尿中へのカリウム排泄を増加させる。 |
| 利尿剤 • トリクロルメチアジド フロセミド アセタゾラミド等 |
低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。 | ステロイド剤及び利尿剤は尿中へのカリウム排泄を増加させる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| CK上昇 | 1%未満 |
| そう痒感 | 1%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 不整脈等 | 1%未満 |
| 不眠等 | 1%未満 |
| 全身倦怠感 | 1%未満 |
| 口渇 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐等 | 1%未満 |
| 嘔気・悪心 | 1〜5%未満 |
| 心悸亢進 | 1〜5%未満 |
| 振戦 | 1〜5%未満 |
| 熱感 | 1%未満 |
| 発疹等 | 1%未満 |
| 胃不快感 | 1〜5%未満 |
| 頭痛等 | 1〜5%未満 |
| 顔面紅潮等 | 1〜5%未満 |
| 食欲不振等 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
気管支平滑筋のβ2受容体に作用し、β2受容体と密接に関係のある酵素adenyl cyclaseを賦活化する。それにより細胞内のATPがcyclic AMPに変化し、気管支拡張作用を示す。
18.2 肺機能改善作用
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18.2.1気管支喘息患者にツロブテロール塩酸塩1mg（錠剤1錠）を頓用させ、肺機能改善効果をFVC、FEV1.0及びPFRにより観察したところ、効果は服用後1～4時間にかけて最高を示し、8時間後にも効果の持続がみられた19)。
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18.2.2気管支喘息患児にツロブテロール塩酸塩0.02mg/kg（ドライシロップ剤20mg/kg）を頓用させ、肺機能改善効果をFVC、FEV1.0及びPFRにより観察したところ、効果は服用後30分よりみられ、4～5時間で最高を示し、8時間後にも効果の持続がみられた20)。
18.3 実験的喘息抑制作用
ツロブテロール塩酸塩はヒスタミン、アセチルコリン噴霧による喘息及びegg albumin噴霧によるアレルギー喘息を抑制し、その効力はイソプロテレノール、サルブタモール及びクロルプレナリンよりも強かった（モルモット）21)。
18.4 気道狭窄抑制作用
ツロブテロール塩酸塩はヒスタミンによる気道狭窄を抑制し、その効力はサルブタモールと同等であった。またその作用は12時間近く持続した（イヌ）。
18.5 気管筋に対する作用選択性
ツロブテロールは気管筋弛緩作用及び心筋興奮作用を示すが、その気管筋に対する作用選択性（β2受容体に対する選択性）はイソプロテレノール、サルブタモール、プロカテロール、フェノテロールに比し高いことが認められた22)（in vitro）。
18.6 気管繊毛運動促進作用及び鎮咳作用
ツロブテロール塩酸塩は気管繊毛運動促進作用（ハト）及び鎮咳作用（イヌ）を示した21)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1成人
健康成人10例に錠剤（ツロブテロール塩酸塩2mg）を単回経口投与したとき、血清中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった1)。 注）本剤の承認された1回用量は1mgである。
単回経口投与時の血清中未変化体濃度推移（平均±標準誤差）
| 投与量（mg） | Cmax（ng/mL） | Tmax（hr） | AUC0～10（ng・hr/mL） | T1/2（hr） |
|---|---|---|---|---|
| 2 | 6 | 3 | 30.5 | 3.19 |
- 16.1.2小児
小児患者（6歳5ヵ月～11歳10ヵ月）5例にドライシロップ剤20mg/kg（ツロブテロール塩酸塩0.02mg/kg）を空腹時単回経口投与したときの血中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった2)。
単回経口投与時の血中未変化体濃度推移（平均±標準誤差）
| 投与量（mg/kg） | Cmax（ng/mL） | Tmax（hr） | T1/2（hr） |
|---|---|---|---|
| 0.02 | 4.46 | 1 | 3.56 |
16.3 分布
- 16.3.1組織内分布
14C-ツロブテロール塩酸塩10mg/kgを経口投与したとき、組織内分布は、肝臓、消化管、腎臓で高濃度であり、肺にも若干の移行が認められた。また、気管では長時間にわたり一定量が持続した（ラット）3)。
- 16.3.2血清蛋白結合率
ヒト血清での血清蛋白結合率は28.1%であった4)（in vitro）。
16.4 代謝
健康成人3例に錠剤（ツロブテロール塩酸塩1mg）を単回経口投与したときの尿中代謝物について検討した結果、未変化体、3-hydroxy体、4-hydroxy体、4-hydroxy-5methoxy体、5-hydroxy体及びそれらの抱合体が認められた5)。
16.5 排泄
健康成人男子に本剤1mg（1例）、2mg（3例）、4mg（3例）を経口投与した後の尿中未変化体の割合は48時間までにそれぞれ2.74%、4.14%、5.18%であった6)。