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悪性胸膜中皮腫
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切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
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扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法
Clinical snapshot
ペメトレキセド点滴静注液100mg「サワイ」
ペメトレキセドナトリウムヘミペンタ水和物
添付文書改訂
2025年06月01日
【警告】
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1.1本剤を含むがん化学療法に際しては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の電子添文を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
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1.2本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、必ず葉酸及びビタミンB12の投与のもとに本剤を投与すること。
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1.3重度の腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、重度の腎機能障害患者には本剤を投与しないことが望ましい。
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1.4多量の胸水又は腹水が認められる患者では、体腔液の排出を検討すること。他の葉酸代謝拮抗剤で、胸水又は腹水等の体腔液の貯留が認められる患者に投与した場合、副作用の増強が報告されている。
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1.5本剤の投与により、間質性肺炎があらわれることがあるので、本剤の投与に際しては、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、間質性肺炎が疑われた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
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2.2高度な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増悪し、致命的となることがある。］
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2.3妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
- 〈悪性胸膜中皮腫〉
シスプラチンとの併用において、通常、成人にはペメトレキセドとして、1日1回500mg/m2（体表面積）を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
- 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
通常、成人にはペメトレキセドとして、1日1回500mg/m2（体表面積）を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
- *〈扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはペメトレキセドとして、1日1回500mg/m2（体表面積）を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1コースとし、最大4コース投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1発疹が高頻度に起こるので、発疹の発現及び重症化を軽減するため、副腎皮質ホルモン剤の併用投与を考慮すること。
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8.2骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、投与に際しては臨床症状を十分に観察し、頻回に臨床検査（血液学的検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行うこと。また、本剤の投与にあたっては、G-CSF製剤の適切な使用に関しても考慮すること。
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8.3間質性肺炎等の重篤な肺毒性が起こることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部X線検査を行うこと。また、必要に応じて胸部CT検査、動脈血酸素分圧（PaO2）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）、肺拡散能力（DLco）等の検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
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8.4重度の腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、本剤投与前に患者の腎機能を確認すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
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9.1.1骨髄抑制のある患者
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9.1.2間質性肺炎、肺線維症、又はこれらの疾患の既往歴のある患者
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9.1.3胸水又は腹水が認められる患者
多量の体腔液が認められる患者では、本剤投与前に体腔液の排出を検討すること。胸水、腹水等体腔液の本剤投与への影響は不明であるが、他の葉酸代謝拮抗剤で副作用の増強が報告されている。
9.2 腎機能障害患者
本剤は主として腎より排泄される。腎機能障害の程度に応じて本剤の血中濃度の増加が認められている。クレアチニンクリアランスが45mL/min未満の患者は臨床試験では除外されている。
- 9.2.1重度の腎機能障害患者
9.3 肝機能障害患者
臨床試験では除外されている。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。動物実験で雄性生殖器に対する影響（マウス:精子形成能の低下あるいは精細管変性、イヌ:精細管上皮の変性あるいは壊死）が報告されている。
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9.4.2*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
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9.4.3*男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（マウス）で催奇形作用が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。乳汁中への移行については不明である。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 非ステロイド性抗炎症剤 • イブプロフェン等 |
本剤の血中濃度が増加し、副作用が増強するおそれがあるので、併用療法を行う場合には、頻回に臨床検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。 | 他の葉酸代謝拮抗剤で副作用の増強が知られており、本剤においてもクリアランスの低下が認められている。 |
| 腎毒性を有する薬剤又は腎排泄型薬剤 • プロベネシド、ペニシリン等 |
本剤の血中濃度が増加し、副作用が増強するおそれがあるので、併用療法を行う場合には、慎重に投与すること。 | 他の葉酸代謝拮抗剤で腎排泄を競合的に阻害することが知られており、本剤のクリアランスを遅延させるおそれがある。 |
| 抗悪性腫瘍剤 | 骨髄機能抑制等の副作用が増強するおそれがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を十分に観察すること。 | ともに骨髄機能抑制作用を有する。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| CRP上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 |
| アルブミン低下 | 頻度不明 |
| アレルギー反応/過敏症 | 頻度不明 |
| しゃっくり | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| ビリルビン上昇 | 頻度不明 |
| ほてり | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 低酸素症 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 単球増多 | 頻度不明 |
| 口内炎・咽頭粘膜炎 | 頻度不明 |
| 口唇炎 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 咽喉頭疼痛 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 多形紅斑 | 頻度不明 |
| 大腸炎 | 頻度不明 |
| 好中球増多 | 頻度不明 |
| 尿中ウロビリン陽性 | 頻度不明 |
| 尿潜血陽性 | 頻度不明 |
| 尿糖陽性 | 頻度不明 |
| 心嚢液貯留 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 感冒様症状 | 頻度不明 |
| 感覚神経障害 | 頻度不明 |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 |
| 放射線照射リコール反応 | 頻度不明 |
| 流涙増加 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 溶血性貧血 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 熱感 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球増多 | 頻度不明 |
| 眼球乾燥 | 頻度不明 |
| 眼瞼浮腫 | 頻度不明 |
| 眼脂 | 頻度不明 |
| 結膜炎 | 頻度不明 |
| 総蛋白増加 | 頻度不明 |
| 総蛋白減少 | 頻度不明 |
| 肺炎 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 頻度不明 |
| 胃部不快感 | 頻度不明 |
| 胸水 | 頻度不明 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 脱毛症 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 色素沈着 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 蛋白尿 | 頻度不明 |
| 血中Al-P上昇 | 頻度不明 |
| 血中LDH上昇 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 頻度不明 |
| 血小板増多 | 頻度不明 |
| 血糖値上昇 | 頻度不明 |
| 運動神経障害 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 電解質異常 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 顔面浮腫 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 食道炎 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
| 鼻漏 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ペメトレキセドは、複数の葉酸代謝酵素を同時に阻害することによりDNA合成を阻害して抗腫瘍効果を発揮する。ペメトレキセドは細胞内に取り込まれた後にポリグルタミン酸化を受け18),19)、チミジル酸シンターゼ（TS）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（GARFT）などを阻害する20)。
18.2 抗腫瘍効果
- 18.2.1In vitro試験
ペメトレキセドはヒト中皮腫細胞に対して抗腫瘍活性を示し21)、更にシスプラチンとの併用で抗腫瘍効果の増強がみられた22)。また、各種ヒト由来非小細胞肺癌株（細気管支肺胞上皮癌、腺癌、大細胞肺癌、扁平上皮癌）に対しても腫瘍増殖抑制作用を示した23),24)。
- 18.2.2In vivo試験
ペメトレキセドは、皮下にヒト由来非小細胞肺癌（H2122腺癌）を移植した異所移植ヌードマウスの腫瘍増殖を有意に抑制した。また、同細胞株を左肺に移植した同所移植ヌードラットにおいて延命作用を示した23),24)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1血漿中濃度
各種悪性腫瘍患者31例にペメトレキセドを300～1,200mg/m2注3)の用量範囲で21日ごとに10分間点滴静注した。血漿中濃度は点滴終了直後が最も高く、その後速やかに消失し、消失半減期は2.74時間（範囲:2.28～3.62時間）であった。このときの血漿クリアランスは53.0～109mL/min、定常状態分布容積は10.6～14.8Lであった。第1コース及び第2コース間で血漿中濃度に差は認められなかった1),2)。
16.3 分布
- 16.3.1組織分布
（参考） マウスに14C標識体20mg/kgを単回静注したとき、肺等の広範な臓器・組織に速やかに分布した。投与1時間後には、尿、胆のう内胆汁、糞、腸内容物、腎臓及び肝臓に比較的高い放射活性が検出され、ペメトレキセドが投与後速やかに尿中及び胆汁中に排泄されることが示唆された3),4)。
- 16.3.2蛋白結合率
ペメトレキセドのヒト蛋白結合率は約80%であった。また、ペメトレキセドのヒト蛋白結合率は腎機能障害による影響をほとんど受けなかった5)（in vitro）。
16.4 代謝
ペメトレキセドは主として尿中へ未変化体として排泄されることから1)、代謝をほとんど受けないと推察された。
16.5 排泄
各種悪性腫瘍患者31例にペメトレキセドを300～1,200mg/m2注3)の用量範囲で21日ごとに10分間点滴静注した。ペメトレキセドは点滴静注後24時間以内に、その大部分が主に尿中へ未変化体として排泄され、投与後72時間までの累積尿中未変化体排泄率は75.2%（64.5～82.7%）であった1),2)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
日本人患者と外国人患者の統合解析により、ペメトレキセドの薬物動態に与える腎機能の影響を評価した。日本人の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランス45mL/min）にペメトレキセド500mg/m2を投与した場合、腎機能が正常な患者（クレアチニンクリアランス90mL/min）に比較して、ペメトレキセドの血漿クリアランスが32%低く、血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）が48%増大すると予測された6)。
16.7 薬物相互作用
葉酸とビタミンB12の併用は、ペメトレキセドの単剤投与時、あるいはシスプラチンとの併用投与時ともペメトレキセドの血漿クリアランスに影響を与えないことが示された。また、ペメトレキセドとシスプラチンは互いの薬物動態に影響を及ぼさないことが明らかとなった7)（外国人データ）。
注3)本剤の承認された1回用量は、500mg/m2（体表面積）である。