既存治療で効果不十分な全身性エリテマトーデス
【警告】
-
1.1本剤は、肺炎、敗血症、結核等の感染症を含む緊急時に十分に措置できる医療施設において、本剤についての十分な知識と全身性エリテマトーデス治療の十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される症例のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核を活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療を開始すること。
-
1.2重篤な感染症 敗血症、肺炎、真菌感染症を含む日和見感染症等の致死的な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発現に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること。
-
1.3全身性エリテマトーデス患者では、本剤の治療を行う前に、ステロイド、免疫抑制薬等の全身性エリテマトーデス治療薬の使用を十分勘案すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある。］
-
2.3活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
通常、成人及び5歳以上の小児にはベリムマブ（遺伝子組換え）として、1回10mg/kgを初回、2週後、4週後に点滴静注し、以後4週間の間隔で投与する。
使用上の注意
-
8.1本剤に関連した過敏症の発現が報告されており、重篤又は致命的な経過をたどることがある。また、過敏症反応の発現が遅れて認められる場合がある。徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明すること。
-
8.2本剤は、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること。
-
8.3本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと。
-
8.4本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。
-
8.5本剤を投与された患者において悪性腫瘍が報告されている。本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍等の発現に注意すること。
-
8.6B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って、肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。
-
8.7うつ病、自殺念慮及び自殺企図があらわれることがあるので、これらの事象が発現する可能性について患者及びその家族等に十分説明し、不眠、不安等の精神状態の変化があらわれた場合には速やかに担当医に連絡するよう指導すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者
感染症が悪化するおそれがある。
-
9.1.2結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者
-
(1)結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。
-
(2)結核の既往歴を有する場合又は結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。
-
胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
-
結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
-
インターフェロン-γ遊離試験等の検査により、既感染が強く疑われる患者
-
結核患者との濃厚接触歴を有する患者
- 9.1.3B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。
- 9.1.4うつ病、うつ状態又はその既往歴、自殺念慮又は自殺企図の既往歴を有する患者
自殺念慮、自殺企図があらわれるおそれがある。
- 9.1.5間質性肺炎の既往歴のある患者
定期的に問診を行うなど、注意すること。
9.4 生殖能を有する者
妊娠を希望する女性については、治療上の有益性と危険性を十分考慮して、本剤投与の継続の可否を慎重に判断すること。また、本剤を中止する場合は、本剤の投与中止後少なくとも4ヵ月間までは有効な避妊を行うよう指導すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。サルでベリムマブは胎盤を通過することが報告されている。妊娠中のサルに臨床曝露量（AUC）の0.4倍に相当するベリムマブを投与した時に、出生児で末梢血B細胞数の低値が認められたが、91日までに回復した。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。サルでベリムマブは乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
5歳未満の幼児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下している。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 1%未満 |
| 血管性浮腫 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
Bリンパ球刺激因子（BLyS）はB細胞のアポトーシスを抑制し、形質細胞への分化を促進させる蛋白質である7)。血漿中BLyS濃度は健康成人と比較してSLE患者で高く8)、SLE患者ではBLyS濃度と疾患活動性スコアとの間に関連性が認められる8),9)。ベリムマブは可溶型BLySに対する遺伝子組換えヒトIgG1モノクローナル抗体であり、可溶型BLySに結合し、その活性を阻害する。
18.2 B細胞に対する作用
-
18.2.1ベリムマブはin vitroにおいて、可溶型BLySに結合することによりヒト及びカニクイザルBLyS誘発B細胞増殖を抑制した10)。
-
18.2.2ベリムマブは、ヒトBLyS投与マウスに誘発される脾臓重量、脾臓B細胞数及び血清中IgA濃度の増加を抑制した10)。また、カニクイザルへの反復静脈内10)及び皮下投与により持続的なB細胞数減少作用を示した。
-
18.2.3ベリムマブは、SLE患者を対象とした国際共同及び海外第Ⅲ相試験3),4)において、静脈内投与又は皮下投与によりプラセボと比較してB細胞サブセットの細胞数を減少させた。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
成人全身性エリテマトーデス（SLE）患者に、本剤10mg/kgを単回静脈内投与した時の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータをそれぞれ図1及び表1に示す1)。
図1 成人SLE患者に本剤10mg/kgを単回静脈内投与した時のベリムマブの血清中濃度推移（平均値＋標準偏差、4例）
| 薬物動態パラメータ | 幾何平均値（95%信頼区間） |
|---|---|
| Cmax（μg/mL） | 223（193, 256） |
| AUC（0-inf）（day・μg/mL） | 2814（2104, 3763） |
| 分布相のt1/2（day） | 0.60（0.09, 3.98） |
| 消失相のt1/2（day） | 15.7（9.67, 25.5） |
| CL（mL/day/kg） | 3.55（2.66, 4.75） |
| Vss（mL/kg） | 76.2（52.4, 111） |
- 16.1.2反復投与
SLE患者に本剤10mg/kgを反復静脈内投与した時の母集団薬物動態解析による血清中ベリムマブの薬物動態パラメータの推定値を表2に示す。
| 薬物動態パラメータ | 日本人成人SLE患者 （39例）注1） |
外国人成人SLE患者 （563例）注2） |
小児SLE患者 （53例）注3） |
|---|---|---|---|
| Cmax（μg/mL） | 275（265-285） | 308（303-314） | 315（290-342） |
| AUC（0-τ）（day・μg/mL） | 2660（2495-2835） | 2809（2731-2888） | 3012（2695-3367） |
| 消失相のt1/2（day） | 20.3（19.0-21.7） | 18.1（17.7-18.5） | 16.4（14.9-18） |
| CL（mL/day） | 201（186-218） | 232（226-239） | 158（143-176） |
| Vss（mL） | 5138（5022-5258） | 5241（5186-5296） | 3521（3164-3918） |
幾何平均値（95%信頼区間） 注1）BEL113750試験の薬物動態解析対象の日本人症例 注2）BEL110751試験及びBEL110752試験の薬物動態解析対象例（本剤10mg/kg群） 注3）BEL114055試験（日本人2例を含む）