中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療（既存治療で効果不十分な場合に限る）
【警告】
-
1.1本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること。
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1.2本剤の投与により一過性の心拍数減少及び房室伝導遅延がみられ、特に本剤の投与初期に生じる可能性が高いことから、循環器を専門とする医師と連携するなど、適切な処置が行える管理下で本剤の投与を開始すること。
-
1.3黄斑浮腫等の眼疾患があらわれることがあるので、十分に対応できる眼科医と連携がとれる場合にのみ使用すること。
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1.4本剤の治療を行う前に、既存治療薬の使用を十分勘案すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2重篤な感染症のある患者
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2.3本剤投与開始前6ヵ月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、入院を要する非代償性心不全、NYHA分類Ⅲ度又はⅣ度の心不全を発症した患者
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2.4モビッツⅡ型第2度房室ブロック又は第3度房室ブロック、洞不全症候群、洞房ブロックの既往又は罹患のある患者（ペースメーカー使用患者を除く）
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2.5生ワクチンを接種しないこと
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2.6妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはエトラシモドとして2mgを1日1回経口投与する。
使用上の注意
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8.1一過性の心拍数減少、房室伝導遅延があらわれることがあるため、本剤投与開始前に、心電図検査を行い、心伝導系に異常がないか確認すること。患者又はその家族等に対し、本剤投与後に失神、浮動性めまい、息切れなどの症状がみられた場合には主治医に連絡するよう指導すること。特に本剤の投与初期（休薬後の投与再開時を含む）は、心拍数低下、房室伝導の遅延が生じる可能性が高いため、十分注意すること。
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8.2浮動性めまいが報告されているため、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
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8.3感染症のリスクが増大するおそれがあるため、以下の点に注意すること。
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本剤投与開始前に、リンパ球数を含めた全血球数の検査値を確認し、本剤投与中も定期的に検査を実施すること。リンパ球数が200/mm3未満となった場合には休薬して、患者の状態を慎重に観察し、感染症の徴候に注意すること。投与再開は、リンパ球数500/mm3超を目安とし、治療上の有益性と危険性を慎重に評価した上で判断すること。
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本剤の末梢血リンパ球数減少などの薬力学的な作用は、最終投与から約2週間持続する可能性があるため、投与終了後においても感染症に対する注意を継続すること。
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8.4肝機能障害があらわれることがあるため、本剤投与開始前に、過去6ヵ月以内の肝機能検査値（ALT、AST、ビリルビン等）を確認し、以降も定期的に肝機能検査を実施すること。
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8.5黄斑浮腫があらわれることがあるため、本剤投与中は定期的に眼底検査を含む眼科学的検査を実施すること。本剤投与中に視覚の変化が認められた場合にも、眼底検査を含む眼科学的検査を実施すること。
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8.6スフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体調節薬を投与した患者において、皮膚悪性腫瘍を含む悪性腫瘍が報告されていることから、悪性腫瘍の発現には注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1徐脈性不整脈及び房室伝導遅延のリスクが高い患者
以下のような患者に本剤を投与する前に、循環器を専門とする医師へ相談し、本剤投与による有益性と危険性を考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。
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顕著なQT延長のある患者（男性：QTcF≧450msec、女性：QTcF≧470msec）
-
Ia群又はIII群の抗不整脈薬による治療を要する不整脈のある患者
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不安定な虚血性心疾患、心不全、心停止の既往歴、脳血管疾患、又はコントロールされていない高血圧のある患者（過去6ヵ月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、入院を要する非代償性心不全、NYHA分類III度又はIV度の心不全を発症した患者を除く）
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安静時心拍数が50bpm未満の患者
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症候性徐脈、再発性心原性失神、又は未治療の重度睡眠時無呼吸の既往歴のある患者
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モビッツI型第2度房室ブロックの既往歴のある患者（ペースメーカー使用患者を除く）
本剤投与開始前に脈拍、血圧及び心電図を測定すること。初回投与後4時間は継続して脈拍及び血圧を測定し、初回投与から4時間後に心電図を測定すること。脈拍、血圧又は心電図に異常が認められた場合は、回復するまでさらに継続して脈拍、血圧及び心電図を測定すること。処置が必要な場合は、一晩測定を続け、本剤の2回目の投与時にも、初回投与時と同様に脈拍、血圧及び心電図を測定すること。なお、本剤を休薬し、投与再開する場合も、同様の測定を行うこと。 また、本剤投与中は、患者の状態に応じて、脈拍、血圧及び心電図の測定を検討すること。
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9.1.2感染症のある患者（重篤な感染症のある患者を除く）
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9.1.3糖尿病、ぶどう膜炎、網膜疾患のある患者又はこれらの既往歴のある患者
黄斑浮腫が発現するリスクが増大するため、本剤投与開始前及び投与中は定期的に、眼底検査を含む眼科学的検査を実施すること。定期的な眼科学的検査の間隔と内容は患者の状態に応じて眼科医と連携して決定すること。
- 9.1.4重度の呼吸器疾患を有する患者
重度の呼吸器疾患を有する患者には本剤を慎重に投与すること。症状が悪化するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。血中濃度が上昇するおそれがある。また、肝機能障害がさらに悪化するおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与を開始する前に、本剤が胎児に重篤な悪影響を及ぼす可能性があることを十分に説明すること。本剤投与中及び最終投与後7日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。また、本剤投与中に妊娠が確認された場合には直ちに投与を中止すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。動物実験において、胚・胎児死亡率の増加（ラット及びウサギ）及び催奇形性（ラット及びウサギ）が認められている。ラットでは、外表奇形、内臓奇形及び内臓変異が、ウサギでは、内臓奇形、骨格奇形及び骨格変異がみられている1)。これらの変化は、臨床用量（2mg）投与時のヒト曝露量の約5倍以上の曝露量で認められている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において乳汁中に移行する可能性が示唆されている1)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
- エトラシモドは主にCYP2C8、CYP2C9及びCYP3Aによって代謝される。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 生ワクチン （乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥BCG等） |
生ワクチンを接種すると発症するおそれがある。生ワクチンを接種する必要がある場合、本剤投与開始4週間以上前に接種すること。また、本剤の投与中及び投与終了後最低2週間は接種を避けること。 | 本剤は免疫系に抑制的に作用するため、生ワクチンを接種すると増殖し、病原性をあらわす可能性がある。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| CYP2C8、CYP2C9又はCYP3Aを阻害する薬剤 • フルコナゾール等 |
単剤又は複数の薬剤の組み合わせによりCYP2C8、CYP2C9又はCYP3Aのうち少なくとも2種類を阻害する薬剤を本剤と併用すると、本剤の曝露量が増加する可能性がある。このような薬剤は併用しないことが望ましい。 CYP2C9のPoor metabolizer（PM）である患者又は疑いのある患者は、CYP2C8又はCYP3Aのうち少なくとも1種類を阻害する薬剤を本剤と併用すると、本剤の曝露量が増加する可能性がある。このような薬剤は併用しないことが望ましい。 |
本剤の代謝が阻害され、曝露量が増加する可能性がある。 |
| CYP2C8、CYP2C9又はCYP3Aを誘導する薬剤 • リファンピシン等 |
単剤又は複数の薬剤の組み合わせによりCYP2C8、CYP2C9又はCYP3Aのうち少なくとも2種類を中程度以上に誘導する薬剤を本剤と併用すると、本剤の曝露量が減少し、有効性が減弱する可能性がある。このような薬剤は併用しないことが望ましい。 | 本剤の代謝が促進され、曝露量が減少する可能性がある。 |
| β遮断薬 • アテノロール プロプラノロール等 |
本剤の投与開始時に一過性の心拍数減少及び房室伝導遅延があらわれる可能性がある。これらの薬剤と併用する際には注意すること。 | 心拍数減少に付加的に作用する可能性がある。 |
| 心拍数を低下させる可能性のある薬剤 カルシウムチャネル拮抗薬等 • ベラパミル ジルチアゼム等 |
本剤の投与開始時に一過性の心拍数減少及び房室伝導遅延があらわれる可能性がある。これらの薬剤と併用しないことが望ましい。 | 心拍数減少に付加的に作用する可能性がある。 |
| QT延長を起こすことが知られている薬剤 クラスIa抗不整脈剤 • キニジン プロカインアミド等クラスⅢ抗不整脈剤 • アミオダロン ソタロール等 |
本剤の投与開始時に一過性の心拍数減少及び房室伝導遅延があらわれる可能性がある。また、それによりQT延長及びTorsade de pointesを生じる可能性がある。これらの薬剤と併用しないことが望ましい。 | 心拍数減少に付加的に作用する可能性がある。 |
| 抗腫瘍薬 免疫調節剤 免疫抑制剤等 • ミトキサントロン等 |
これらの薬剤と併用する場合、及び本剤投与中止後数週間以内にこれらの薬剤を投与する場合は注意すること。 | 免疫系へ付加的な影響を及ぼす可能性がある。 |
| 不活化ワクチン | 本剤の投与中及び投与中止2週間後までは不活化ワクチンの接種の効果が減弱する可能性がある。 | 免疫系に抑制的な作用を及ぼす可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT増加 | 頻度不明 |
| AST増加 | 頻度不明 |
| γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 好中球減少症 | 頻度不明 |
| 寝汗 | 頻度不明 |
| 尿路感染 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 潰瘍性大腸炎 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 片頭痛 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 肝酵素上昇 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 頻度不明 |
| 血中アルカリホスファターゼ増加 | 頻度不明 |
| 視力障害 | 頻度不明 |
| 非心臓性胸痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頭部不快感 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 高カリウム血症 | 頻度不明 |
| 高コレステロール血症 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
エトラシモドは5種類のS1P受容体サブタイプのうちS1P1、S1P4及びS1P5受容体に高い親和性で結合する。エトラシモドは、S1P1受容体に対するアゴニスト作用としてのGタンパク質の活性化とβ-アレスチン動員によるS1P1受容体の内在化の誘導作用を有する19)。エトラシモドは、S1P1受容体に結合し内在化を誘導することでS1P1受容体の機能的アンタゴニストとして作用し、リンパ器官からのリンパ球の移出を部分的かつ可逆的に抑制、血中のリンパ球数を減少させることで組織内の活性化リンパ球数を減少させる20),21)。
18.2 大腸炎モデル
CD4陽性CD45RBhigh T細胞を重症複合型免疫不全マウスへ養子移入して誘発した大腸炎モデルマウスにエトラシモドを予防的に反復経口投与したとき、結腸のリンパ球浸潤を抑制し、結腸の炎症マーカー及び病理組織学的所見並びに体重減少を改善した20)。またMDR1aをノックアウトした自然発生性大腸炎モデルマウスにエトラシモドを反復経口投与したとき、血中のリンパ球数を減少させ、結腸の炎症マーカー及び病理組織学的所見並びに体重増加抑制を改善した20)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人（30例）に本剤0.1mg（6例）、0.35mg（6例）、1mg（6例）、3mg（6例）、5mg（6例）を単回経口投与したとき注）、エトラシモドのCmax及びAUCinfは概ね用量に比例して増加した4)（外国人データ）。
| 投与量 | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUCinf （ng・hr/mL） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| 0.1mg | 1.73±0.61 | 6.0（4.0-12.0） | 79.8±21.3 | 37.4±5.6 |
| 0.35mg | 6.28±0.36 | 7.0（1.5-24.0） | 268±31 | 30.7±2.7 |
| 1mg | 17.2±5.5 | 6.0（2.0-8.0） | 793±168 | 32.8±5.0 |
| 3mg | 60.5±11.7 | 3.5（1.5-8.0） | 2,600±840 | 35.0±5.8 |
| 5mg | 102±19 | 4.0（3.0-6.0） | 4,390±610 | 33.8±2.3 |
算術平均値±標準偏差、Tmax：中央値（範囲）
- 16.1.2反復投与
日本人健康成人（10例）に本剤2mgを1日1回7日間反復経口投与したときのエトラシモドの薬物動態パラメータは以下のとおりである5)。
| 測定時点 （日目） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUCtau （ng・hr/mL） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 45.0±6.30 | 3.0（2.0-5.0） | 687±117 | NC |
| 7 | 91.4±21.1 | 4.0（2.0-12.1） | 1,570±317 | 39.4±5.1 |
算術平均値±標準偏差、Tmax：中央値（範囲）、NC：算出せず
エトラシモドの薬物動態は健康成人と潰瘍性大腸炎患者で同様であった。
16.2 吸収
エトラシモドは透過性が高く6)（in vitro）、健康成人（8例）に14C標識エトラシモド2mgを単回経口投与したとき注）、投与240時間後までに糞中に排泄された未変化体は少量（投与した総放射能の11.2%）であったことから、エトラシモドの吸収率は高い7)（外国人データ）。
- 16.2.1食事の影響
健康成人（18例）に高脂肪食摂取後に本剤2mgを単回経口投与したとき、空腹時投与と比較してTmaxは2時間（中央値）遅延したが、Cmax及びAUCに食事の影響は認められなかった8)（外国人データ）。
16.3 分布
健康成人（10例）に本剤2mgを1日1回反復経口投与したときのVZ/Fの平均値は66Lであった9)（外国人データ）。エトラシモドのヒト血漿蛋白結合率は97.9%であった10)（in vitro）。
16.4 代謝
エトラシモドは主に肝代謝により消失し、CYP2C8（38%）、CYP2C9（37%）及びCYP3A4（22%）によって主に水酸化体及び酸化体へと代謝され、CYP2C19及びCYP2J2によってもわずかに代謝される11)。
16.5 排泄
健康成人（8例）に14C標識エトラシモド2mgを単回経口投与したとき注）、投与336時間後までに投与放射能の82%が糞中、5%が尿中に排泄された。エトラシモドの未変化体は糞中で検出されたが、尿中では検出されなかった7)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害
重度（eGFR 29mL/min以下：8例）の腎機能障害者に本剤2mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（eGFR 90mL/min以上：8例）と比較して、エトラシモドのCmax及びAUCへの影響は認められなかった12)（外国人データ）。
- 16.6.2肝機能障害
軽度（Child-Pugh分類A：8例）、中等度（Child-Pugh分類B：8例）及び重度（Child-Pugh分類C：6例）の肝機能障害者に本剤2mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（14例）と比較して、エトラシモドのAUCがそれぞれ13%、29%及び57%増加した13)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1フルコナゾール（CYP2C9及びCYP3Aを中程度に阻害する薬剤）
健康成人（19例）に、フルコナゾール200mgを15日間1日1回反復経口投与し（1日目は400mg投与）、5日目に本剤1mgを併用で単回経口投与したとき注）、エトラシモドのAUCは84%増加した14)（外国人データ）。
- 16.7.2gemfibrozil（CYP2C8を強く阻害する薬剤）
健康成人（19例）に、gemfibrozil 600mgを15日間1日2回反復経口投与し、5日目に本剤1mgを併用で単回経口投与したとき注）、エトラシモドのAUCは36%増加した14)（外国人データ）。
- 16.7.3イトラコナゾール（CYP3Aを強く阻害する薬剤）
健康成人（19例）に、イトラコナゾール200mgを13日間1日1回反復経口投与し、5日目に本剤1mgを併用で単回経口投与したとき注）、エトラシモドのAUCは32%増加した15)（外国人データ）。
- 16.7.4リファンピシン（CYP3Aを強く誘導する薬剤、CYP2C8及びCYP2C9を中程度に誘導する薬剤）
健康成人（18例）に、リファンピシン600mgを15日間1日1回反復経口投与し、8日目に本剤2mgを併用で単回経口投与したとき、エトラシモドのAUCは49%減少した14)（外国人データ）。 注）本剤の承認された用法及び用量は、2mgを1日1回経口投与である。