プレバイミス顆粒分包120mg

18.1 作用機序

レテルモビルはウイルスの複製に必要なCMVのDNAターミナーゼ複合体を阻害する。生化学的な検討及び電子顕微鏡所見から、レテルモビルは一単位長のゲノムの生成に影響し、ウイルス粒子の形成を阻害することが明らかとなった。

18.2 In vitro抗ウイルス作用

感染細胞培養系でのCMVの臨床分離株（74株）に対するレテルモビルのEC50値の範囲は0.7～6.1nMであった。

18.3 耐性ウイルス

1. 18.3.1細胞培養系

CMVのDNAターミナーゼのサブユニットはCMV遺伝子のUL51、UL56及びUL89領域にコードされる。細胞培養系にてレテルモビルに低感受性のCMV変異株を分離した。その結果、pUL51（P91S、A95V）、pUL56（C25F、S229F、V231A/L、N232Y、V236A/L/M、E237D、L241P、T244K/R、L254F、L257F/I、K258E、F261C/L/S、Y321C、C325F/R/W/Y、L328V、M329T、A365S、N368D、R369G/M/S）及びpUL89（N320H、D344E）にアミノ酸置換が認められた。これらの置換を有する遺伝子組換えCMV変異株のEC50値は野生株と比較して1.6～9,300倍高値を示した。

2. 18.3.2*臨床試験

外国人を対象とした第Ⅱ相試験（020試験）では、131例の成人同種造血幹細胞移植患者に60、120又は240mgのレテルモビル又はプラセボを1日1回84日間投与し、レテルモビル群のうち予防不成功となり検体が得られた12例を対象に、UL56遺伝子の231～369位のアミノ酸配列を中心にDNAシークエンス解析を実施した。60mg投与群1例でレテルモビルに低感受性を示す置換（V236M）が検出された。 成人同種造血幹細胞移植患者を対象とした第Ⅲ相国際共同試験（001試験）では、レテルモビル群のうち予防不成功となり検体が得られた50例を対象に、UL56及びUL89遺伝子のすべてのコード領域のDNAシークエンス解析を実施した。3例でレテルモビルに低感受性を示す4種類の置換がpUL56に検出された。1例でC325W及びR369Tが、他の2例で各々V236M及びE237Gの置換が検出された。 成人同種造血幹細胞移植患者を対象とした第Ⅲ相国際共同試験（040試験）では、全投与群のうち予防不成功又は早期中止しCMV血症が認められた32例を対象に、UL51、UL56及びUL89遺伝子のすべてのコード領域のDNAシークエンス解析を実施した。レテルモビルに低感受性を示す置換は検出されなかった。 小児同種造血幹細胞移植患者を対象とした後期第Ⅱ相国際共同試験（030試験）では、CMV血症が認められ検体が得られた10例を対象に、UL51、UL56及びUL89遺伝子のすべてのコード領域のDNAシークエンス解析を実施した。2例でレテルモビルに低感受性を示す置換がpUL56に検出された。1例でR369Sが、他の1例でC325Wの置換が検出された。 外国人成人腎移植患者を対象とした第Ⅲ相海外試験（002試験）では、レテルモビル群のうちCMV感染症を発症又は早期中止しCMV血症が認められ検体が得られた52例を対象に、UL51、UL56及びUL89遺伝子のすべてのコード領域のDNAシークエンス解析を実施した。レテルモビルに低感受性を示す置換は検出されなかった。 日本人成人腎移植患者を対象とした第Ⅲ相国内試験（042試験）では、レテルモビルの投与を受けた被験者のうちCMV感染症を発症又はCMV血症が認められ検体が得られた4例を対象に、UL51、UL56及びUL89遺伝子のすべてのコード領域のDNAシークエンス解析を実施した。レテルモビルに低感受性を示す置換は検出されなかった。

18.4 交差耐性

ガンシクロビルに耐性を示すpUL97又はpUL54領域に置換を有するCMVは、レテルモビルに感受性を示した。野生型と比較してガンシクロビルに対する感受性を2.1倍低下させるpUL56 E237G置換を有する遺伝子組換えCMV株を除き、レテルモビルに対し耐性を示す置換を有する各種遺伝子組換え株は、ホスカルネット及びガンシクロビルに対して感受性を示した。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人

日本人健康成人女性にレテルモビル240mg注10)及び480mgを空腹時単回経口投与した際の、レテルモビルの薬物動態パラメータを表1に示す。レテルモビルは、投与後2.25～3.00時間で最高血漿中濃度に到達し、その後、二相性の消失を示した。レテルモビルのAUC0-∞は、用量比を上回る上昇を示した。

幾何平均（幾何平均に基づく変動係数［%］）

注2)中央値（範囲）

また、日本人健康成人女性にレテルモビル480mgを反復経口投与した際、AUC0-24hr及びCmaxの幾何平均比に基づく累積係数は、それぞれ0.97及び0.94であった。

2. 16.1.2成人同種造血幹細胞移植患者

成人同種造血幹細胞移植患者350例（うち、日本人成人同種造血幹細胞移植患者23例）から得られた血漿中レテルモビル濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を実施した。日本人成人同種造血幹細胞移植患者にレテルモビルを480mg、及びシクロスポリンを併用投与する場合はレテルモビルを240mgで1日1回経口投与した際の、レテルモビルの定常状態におけるAUC0-24hrを表2に示す。第Ⅲ相国際共同試験（001試験）で得られた曝露量の範囲では、一貫した有効性が示されており、各投与方法における曝露量に、臨床的な違いは認められなかった。

注3)日本人成人同種造血幹細胞移植患者の血漿中レテルモビル濃度データを用いた母集団薬物動態解析から得られたAUC0-24hrのベイズ推定値

3. 16.1.3成人腎移植患者

日本人成人腎移植患者にレテルモビルを480mgで1日1回経口投与した際の定常状態におけるAUC0-24hrを表3に示す。

注4)日本人成人腎移植患者の血漿中レテルモビル濃度データを用いたノンコンパートメント解析から得られたAUC0-24hrの推定値

また、外国人成人腎移植患者を対象とした第Ⅲ相海外試験（002試験）で得られた曝露量の範囲（AUC0-24hr：14,300～259,000ng・hr/mL）では、一貫した有効性が示された。

4. 16.1.4*小児同種造血幹細胞移植患者

小児同種造血幹細胞移植患者60例（うち、日本人小児同種造血幹細胞移植患者4例）から得られた血漿中レテルモビル濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を実施した。小児同種造血幹細胞移植患者にレテルモビルを1日1回経口投与した際の、レテルモビルの定常状態におけるAUC0-24hrを表4に示す。小児同種造血幹細胞移植患者の曝露量は、すべての体重区分で、成人同種造血幹細胞移植患者で得られた曝露量の範囲内であった。

注5)中央値及び90%予測区間は、小児同種造血幹細胞移植患者の母集団薬物動態モデルを用いた個体間変動を考慮したシミュレーションに基づき算出した。

16.2 吸収

母集団薬物動態解析から、日本人を含む健康成人に、レテルモビルを240mg注10)から480mgの範囲で投与した際の、レテルモビルの絶対的バイオアベイラビリティは、約94%と推定された。また、日本人を含む成人同種造血幹細胞移植患者に、レテルモビル480mgを1日1回投与した際の、レテルモビルの絶対的バイオアベイラビリティは、約35%と推定された。

1. 16.2.1シクロスポリンの影響

日本人を含む成人同種造血幹細胞移植患者に、レテルモビルとシクロスポリンを併用投与した際、レテルモビルの血漿中濃度が上昇した。母集団薬物動態解析から、シクロスポリンとレテルモビル240mgを1日1回併用投与した際の、レテルモビルの絶対的バイオアベイラビリティは、約85%と推定された。

2. 16.2.2食事の影響

外国人健康成人女性に、高脂肪・高カロリー食摂取後にレテルモビル480mgを単回経口投与した際、空腹時投与と比較して、レテルモビルのCmaxは約30%上昇したものの、AUCは変わらなかった。

16.3 分布

母集団薬物動態解析から、日本人を含む成人同種造血幹細胞移植患者にレテルモビルを静脈内投与した際の、レテルモビルの定常状態における分布容積の平均値は、45.5Lと推定された。 In vitroデータより、レテルモビルは、ヒト血漿蛋白に対し、高い結合を示した（98.7%）。レテルモビルの血中と血漿中濃度比（血中／血漿）は0.56であり、検討した濃度範囲（0.1～10mg/L）で変わらなかった。 非臨床分布試験から、レテルモビルは、消化管、胆管及び肝臓の臓器並びに組織に高濃度に分布し、脳に低濃度に分布した。

16.4 代謝

外国人健康成人に、ラベル体で標識したレテルモビルを経口投与した際、血漿中レテルモビル関連物質の大部分は未変化体であり（96.6%）、主要代謝物は検出されなかった。レテルモビルは、UGT1A1/1A3を介したグルクロン酸抱合により、一部消失した。

16.5 排泄

母集団薬物動態解析から、日本人を含む成人同種造血幹細胞移植患者にレテルモビルを静脈内投与した際、レテルモビルの定常状態におけるクリアランスは、4.84L/hrと推定された。また、クリアランスの個体間変動は、24.6%と推定された。 外国人健康成人に、ラベル体で標識したレテルモビルを経口投与した際、総放射能の93.3%は糞中から回収された。レテルモビルは主に未変化体として糞中に排泄され、少量（6%）はアシルグルクロン酸抱合体として排泄された。また、レテルモビルの腎排泄は、わずかであった（2%未満）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害者

外国人成人腎機能障害者を対象とした臨床試験で、レテルモビルを1日1回8日間反復経口投与した際、成人腎機能正常者（推算糸球体濾過量が90mL/min/1.73m2以上）と比較して、レテルモビルのAUC0-24hrは、中等度（推算糸球体濾過量が30～59mL/min/1.73m2）の成人腎機能障害者では約1.9倍及び重度（推算糸球体濾過量が30mL/min/1.73m2未満）の成人腎機能障害者では約1.4倍高かった。 外国人成人腎移植患者における母集団薬物動態解析から、軽度（クレアチニンクリアランスが60mL/min以上90mL/min未満）、中等度（クレアチニンクリアランスが30mL/min以上60mL/min未満）及び重度（クレアチニンクリアランスが15mL/min以上30mL/min未満）の腎機能障害を有する成人被験者におけるレテルモビルのAUCは、クレアチニンクリアランスが90mL/min以上の成人被験者と比較してそれぞれ約1.1倍、1.3倍及び1.4倍高かったが、臨床的に意味はないと考えられた。

2. 16.6.2肝機能障害者

外国人成人肝機能障害者に、レテルモビルを1日1回8日間反復経口投与した際、成人肝機能正常者と比較して、レテルモビルのAUC0-24hrは、Child-Pugh分類に基づく中等度（Child-Pugh B）の成人肝機能障害者では約1.6倍及びChild-Pugh分類に基づく重度（Child-Pugh C）の成人肝機能障害者では約3.8倍高かった。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro試験

In vitroデータから、レテルモビルは、OATP1B1/3、P-gp、BCRP、UGT1A1及びUGT1A3の基質であることが示唆された。また、レテルモビルは、CYP3Aの時間依存的な阻害作用又は誘導作用、CYP2C8の可逆的な阻害作用、CYP2B6の誘導作用を有することが示唆された。また、レテルモビルは、排出トランスポーターであるP-gp、BCRP、胆汁酸塩輸送ポンプ（BSEP）、多剤耐性関連蛋白（MRP2）、有機アニオントランスポーター（OAT3）及び肝取り込みトランスポーターであるOATP1B1/3の阻害作用を有することが示唆された。

2. 16.7.2臨床薬物相互作用試験

健康成人を対象とした臨床薬物相互作用試験から得られた、レテルモビルの薬物動態に及ぼす併用薬の影響及び併用薬の薬物動態に及ぼすレテルモビルの影響についてそれぞれ表5及び表6に示す。

外国人成人のデータ QD：1日1回投与、BID：1日2回投与、IV：静脈内投与、PO：経口投与、AUC：単回投与の場合はAUC0-∞、1日1回投与の場合はAUC0-24hr、1日2回投与の場合はAUC0-12hr

注6)投与後24時間の血漿中濃度（C24hr）の幾何平均比（90%信頼区間）は、0.14（0.11, 0.19）であった。

注7)リファンピシン最終投与から24時間経過後のリファンピシンがレテルモビルに及ぼす影響を示す。C24hrの幾何平均比（90%信頼区間）は、0.09（0.06, 0.12）であった。

注8)日本人成人のデータ

外国人成人のデータ QD：1日1回投与、BID：1日2回投与、IV：静脈内投与、PO：経口投与、EE：エチニルエストラジオール、LNG：レボノルゲストレル、AUC：単回投与の場合はAUC0-∞、1日1回投与の場合はAUC0-24hr、1日2回投与の場合はAUC0-12hr

注9)AUC0-lastの比

3. 16.7.3生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション

生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションにおいて、CYP3A基質であるエベロリムス2mgを単独投与したときに対し、レテルモビル480mgとの併用時では、エベロリムスのAUCは2.5倍に増加すると推定された2)。

注10)本剤の用法・用量は、成人にはレテルモビルとして1日1回480mgを経口投与である。なお、シクロスポリンを併用投与する場合には、1日1回240mgを経口投与である。