プラザキサカプセル110mg

18.1 作用機序

活性代謝物であるダビガトランは選択的かつ可逆的にトロンビンの活性部位に結合し、フィブリノゲンからフィブリンに変換するトロンビンの触媒反応を阻害する30)。

18.2 凝固時間に対する作用

活性代謝物であるダビガトランはヒトの血漿を用いた活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）、エカリン凝固時間（ECT）及びプロトロンビン時間（PT）を濃度依存的に延長させた。それぞれのパラメータを2倍に延長させるのに必要なダビガトランの濃度（ED200）はそれぞれ0.23、0.18及び0.83μMであった31)。ラット、ウサギ及びアカゲザルの血漿を用いても、同様に抗凝固作用を示した31)。また、ex vivoにおいても、ダビガトランはラット32)、アカゲザル33)及びウサギ34)において、用量依存的な抗凝固作用（aPTTの延長作用）を示した。

18.3 静脈血栓症モデルに対する作用

ダビガトランの静脈内投与と本薬の経口投与による抗血栓作用をラット及びウサギの静脈血栓症モデルを用いて検討した。静脈内投与によるダビガトランの血栓形成阻害のED50（50％ 有効用量）は、ラット及びウサギでそれぞれ0.033mg/kg32)、0.066mg/kg34)であった。また、完全に血栓を阻害するダビガトランの用量はラット及びウサギでそれぞれ0.1mg/kg、0.5mg/kgであった。 ラットに本薬5～30mg/kgを経口投与したところ、5mg/kgでは投与30分後に約80％の血栓形成阻害がみられ、20mg/kg以上の用量では完全な血栓形成阻害がみられた35)。ウサギにおいても同様の血栓形成阻害作用がみられた36)。

18.4 止血に及ぼす影響

ラット尾部に切開を行い出血させ、出血が止まるまでの時間に及ぼす作用を検討した。ダビガトランは静脈内投与により、用量依存的に出血時間を延長し、有意に出血時間の延長を生じた最小用量は0.5mg/kgであった37)。ラットの静脈血栓症モデルにおいて静脈内投与により、完全に血栓を阻害する用量（0.1mg/kg）と比較すると、5倍の安全域があることが示された。

16.1 血中濃度

本剤は経口投与後速やかに吸収され、エステラーゼで加水分解されて活性代謝物であるダビガトランとなる。ダビガトランの一部は、さらにグルクロン酸抱合を受け、ダビガトランと同様の薬理活性を有するグルクロン酸抱合体を生成する。本剤を健康被験者に対して空腹時に経口投与したとき、投与後0.5～2時間で総ダビガトラン（ダビガトランとグルクロン酸抱合体の総和）は最高血漿中濃度に達する。日本人健康成人男性に本剤110mg及び150mgを食後に単回投与もしくは1日2回7日間反復経口投与したときの、総ダビガトランの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を示す4)。

a）gCVは幾何変動係数を表す。 b）中央値（最小値-最大値） c）τは12時間、ssは定常状態のパラメータを示す。

ダビガトランエテキシラート経口投与後の総ダビガトランの血漿中濃度推移（算術平均値±SD）

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康被験者に、高脂質、高カロリーの朝食後に本剤を投与したとき、空腹時投与に比べてAUC0-∞は約27％増加したが、Cmaxは約9％の上昇であった。tmaxは約2時間延長した5)が、バイオアベイラビリティに顕著な影響はないと考えられる（外国人データ）。

16.3 分布

ダビガトランのヒト血漿蛋白結合率は、in vitroで28.2～31.5％であった6)。 14C標識ダビガトランエテキシラートを投与した動物実験（ラット）において、胎児7)及び乳汁8)への放射能移行が認められている。

16.4 代謝

In vitroにおいて、ダビガトランエテキシラートはエステラーゼによる加水分解によってダビガトランへ変換され9)、その一部はグルクロン酸抱合される10)。薬物代謝酵素P-450による代謝は受けない9)。

16.5 排泄

健康被験者に14C標識ダビガトラン（活性代謝物）を静脈内投与したとき、投与168時間後までに投与量の85％が尿中に、6％が糞便中に排泄された11)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎障害患者

軽度～高度の腎障害患者（軽度：クレアチニンクリアランス50mL/min超80mL/min以下、中等度：30mL/min超50mL/min以下、高度：30mL/min以下）に本剤150mgを単回投与した時の総ダビガトランのAUC0-∞の幾何平均値は健康被験者（クレアチニンクリアランス80mL/min超）に比べて、それぞれ1.5倍、3.2倍及び6.3倍高くなった12)（外国人データ）。

心房細動及び整形外科手術施行患者を対象とした母集団薬物動態解析では、クレアチニンクリアランスが120mL/min以下の患者ではクレアチニンクリアランスが1mL/min低下するごとに本薬のCL/F（みかけのクリアランス）が0.64％低下すると推定された。クレアチニンクリアランスが88mL/minの男性の心房細動患者を基準とすると、クレアチニンクリアランスが50mL/min及び30mL/minに低下した場合、AUCτ,ssがそれぞれ1.4倍、1.9倍に増加すると推定される13)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝障害患者

中等度の肝障害患者に本剤150mgを単回投与した時の総ダビガトランのAUC0-∞は健康被験者と同程度であった14)（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

65歳を超える高齢男性被験者における定常状態のAUCτ,ssは、18～40歳の健康男性被験者に比べて約2.2倍であった。若年被験者と高齢被験者との曝露の差は、高齢者ではクレアチニンクリアランスが低下しているためと考えられる15)（外国人データ）。

4. 16.6.4女性

健康男女被験者を対象とした第Ⅰ相試験において、女性被験者のAUC0-∞は男性被験者よりも若干高かったが、その差は概して50％未満であった15)。一般的に女性では男性よりもクレアチニンクリアランスが低いことが、原因のひとつであると考えられた。臨床試験において、男女間で有効性及び安全性に違いがなかったことから、用量調節は必要ないと考えられる（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

ダビガトランエテキシラート及びダビガトランは、In vitroにおいて薬物代謝酵素P-450を阻害及び誘導しないことが示されている16),17)。

1. 16.7.1アトルバスタチン

アトルバスタチン18)との経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がアトルバスタチンに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。

2. 16.7.2ジクロフェナクナトリウム

ジクロフェナクナトリウム19)との経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がジクロフェナクナトリウムに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。

3. 16.7.3ジゴキシン

ジゴキシン20)との経口投与での相互作用を検討したところ、本剤の薬物動態又は薬力学的作用に影響を及ぼさず、また逆に本剤がジゴキシンに問題となる影響を与えることもなかった（外国人データ）。

4. 16.7.4アミオダロン

アミオダロン21)と本剤を経口投与で併用した場合、総ダビガトランのAUCτ,ss及びCmax,ssの幾何平均値はそれぞれ1.58倍及び1.50倍に増加した。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

5. 16.7.5ベラパミル

ベラパミル22)を本剤投与の1時間前に単回経口投与した場合、総ダビガトランのAUC0-∞及びCmaxの幾何平均値はそれぞれ2.43倍及び2.79倍に増加したが、ベラパミルの反復経口投与において、本剤をベラパミルの2時間前に投与した場合、臨床的に問題となる相互作用は認められなかった（AUC0-∞は1.18倍、Cmaxは1.12倍に増加）。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

6. 16.7.6ケトコナゾール

ケトコナゾール23)の単回又は反復経口投与と本剤の併用では、総ダビガトランの曝露量が最大約2.5倍に増加した。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

7. 16.7.7キニジン

キニジン24)の経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量が1.53～1.56倍に増加した。この相互作用はP-糖蛋白の阻害によるものと考えられる（外国人データ）。

8. 16.7.8リファンピシン

リファンピシン25)の経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量が約1/3に低下した。この相互作用はP-糖蛋白の誘導によるものと考えられる（外国人データ）。

9. 16.7.9クラリスロマイシン

クラリスロマイシン26)の経口投与との併用では、総ダビガトランの曝露量は顕著な影響を受けなかった（外国人データ）。