高血圧症（本態性、腎性等）、悪性高血圧、心性浮腫（うっ血性心不全）、腎性浮腫、肝性浮腫、脳浮腫、尿路結石排出促進
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1無尿の患者［本剤の効果が期待できない。］
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2.2肝性昏睡の患者
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2.3体液中のナトリウム、カリウムが明らかに減少している患者［電解質失調を起こすおそれがある。］
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2.4スルフォンアミド誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.5デスモプレシン酢酸塩水和物（男性における夜間多尿による夜間頻尿）を投与中の患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはフロセミドとして1日1回20mgを静脈注射又は筋肉内注射する。なお、年齢、症状により適宜増減する。 腎機能不全等の場合にはさらに大量に用いることもある。 ただし、悪性高血圧に用いる場合には、通常、他の降圧剤と併用すること。
使用上の注意
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8.1本剤の利尿効果は急激にあらわれることがあるので、電解質失調、脱水に十分注意し、少量から投与を開始して、徐々に増量すること。
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8.2連用する場合、電解質失調があらわれることがあるので定期的に検査を行うこと。
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8.3降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1重篤な冠動脈硬化症又は脳動脈硬化症のある患者
急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮をきたし、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。
- 9.1.2本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者
痛風発作を起こすおそれがある。糖尿病を悪化するおそれがある。
- 9.1.3下痢、嘔吐のある患者
電解質失調を起こすおそれがある。
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9.1.4手術前の患者
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9.1.5減塩療法時の患者
低ナトリウム血症を起こすおそれがある。
- 9.1.6全身性エリテマトーデスの患者
全身性エリテマトーデスを悪化させるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重篤な腎障害のある患者
排泄遅延により血中濃度が上昇する。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1肝性昏睡の患者
投与しないこと。低カリウム血症によるアルカローシスの増悪により肝性昏睡が悪化するおそれがある。
- 9.3.2進行した肝硬変症のある患者
肝性昏睡を誘発することがある。
- 9.3.3肝疾患・肝機能障害のある患者
肝性昏睡を誘発することがある。
9.5 妊婦
妊娠初期又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中に移行する。
9.7 小児等
- 9.7.1低出生体重児
生後数週間以内の呼吸窮迫症の低出生体重児では、動脈管開存のリスクが増加する可能性がある。 動脈管開存及び硝子膜症のため浮腫を生じた重度の低出生体重児では、慎重に投与すること。腎石灰化症があらわれたとの報告がある。
- 9.7.2乳児
乳児では電解質バランスがくずれやすい。
9.8 高齢者
次の点に注意し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
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急激な利尿は血漿量の減少をきたし、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすことがある。
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特に心疾患等で浮腫のある高齢者では急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮をきたし、脳梗塞等の血栓塞栓症を誘発するおそれがある。
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一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
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低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。
相互作用
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| デスモプレシン酢酸塩水和物（ミニリンメルト）（男性における夜間多尿による夜間頻尿） | 低ナトリウム血症が発現するおそれがある。 | いずれも低ナトリウム血症が発現するおそれがある。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 昇圧アミン• アドレナリン • ノルアドレナリン |
昇圧アミンの作用を減弱するおそれがあるので、手術前の患者に使用する場合には、本剤の一時休薬等の処置を行うこと。 | 併用により血管壁の反応性が低下するためと考えられている。 |
| • ツボクラリン及びその類似作用物質• ツボクラリン塩化物塩酸塩水和物 | 麻痺作用を増強することがあるので、手術前の患者に使用する場合には、本剤の一時休薬等の処置を行うこと。 | 利尿剤による血清カリウム値の低下により、これらの薬剤の神経・筋遮断作用が増強されると考えられている。 |
| • 他の降圧剤• β-遮断剤 等 | 降圧作用を増強するおそれがあるので、降圧剤の用量調節等に注意すること。 | 作用機序の異なる降圧剤との併用により、降圧作用が増強される。 |
| • ACE阻害剤 • A-II受容体拮抗剤 |
本剤投与中にACE阻害剤又はA-II受容体拮抗剤を初めて投与もしくは増量した際に、高度の血圧低下や、腎不全を含む腎機能の悪化を起こすことがある。 これらの薬剤を初めて投与する場合や増量する場合は、本剤の一時休薬もしくは減量等を考慮すること。 |
本剤投与中は血漿レニン活性が上昇しており、これらの薬剤を投与することによりレニン‐アンジオテンシン系をブロックする結果、急激な血圧低下を起こすと考えられる。 |
| • アミノグリコシド系抗生物質• ゲンタマイシン硫酸塩 • アミカシン硫酸塩 |
第8脳神経障害（聴覚障害）を増強するおそれがある。 | アミノグリコシド系抗生物質の内耳外有毛細胞内濃度が上昇し、最終的には外有毛細胞の壊死を引き起こし、永続的な難聴が起こる場合もある。 |
| • シスプラチン | 聴覚障害が増強するおそれがある。 | シスプラチンの内耳外有毛細胞内濃度が上昇し、最終的には外有毛細胞の壊死を引き起こし、永続的な難聴が起こる場合もある。 |
| • アミノグリコシド系抗生物質• ゲンタマイシン硫酸塩 • アミカシン硫酸塩 • セファロスポリン系抗生物質• セファロチンナトリウム |
腎毒性を増強するおそれがある。 | 近位尿細管でのナトリウム再吸収の増加に伴い、抗生物質の再吸収も増加することにより、組織内濃度が上昇し腎毒性が増強する。 |
| • ジギタリス剤• ジギトキシン • ジゴキシン |
ジギタリスの心臓に対する作用を増強するおそれがあるので、血清カリウム値及び血中ジギタリス濃度に注意すること。 | 利尿剤による血清カリウム値の低下により、多量のジギタリスが心筋Na+-K+ ATPaseに結合し、心収縮力増強と不整脈が起こる。 |
| • 糖質副腎皮質ホルモン剤• ヒドロコルチゾン • ACTH • グリチルリチン製剤• 強力ネオミノファーゲンC • 甘草含有製剤 |
過剰のカリウム放出により、低カリウム血症が発現するおそれがある。 | 共にカリウム排泄作用を有する。 |
| • 糖尿病用剤• スルホニルウレア剤 • インスリン |
糖尿病用剤の作用を著しく減弱するおそれがある。 | 細胞内外のカリウム喪失がインスリン分泌の抑制、末梢でのインスリン感受性の低下をもたらす。 |
| • SGLT2阻害剤 | 利尿作用が増強されるおそれがあるので、血圧、脈拍数、尿量、血清ナトリウム濃度等を確認し、脱水症状の発現に注意すること。必要に応じ本剤の用量を調整するなど注意すること。 | 利尿作用が増強されるおそれがある。 |
| • リチウム• 炭酸リチウム | リチウム毒性を増強するおそれがあるので、血中リチウム濃度等に注意する。 | リチウムの腎での再吸収を促進し、リチウムの血中濃度が上昇する。 |
| • サリチル酸誘導体• サリチル酸ナトリウム • アスピリン |
サリチル酸誘導体毒性が発現するおそれがある。 | 腎の排泄部位において両剤の競合が起こり、サリチル酸誘導体の排泄が遅れサリチル酸中毒が起こる。 |
| • 非ステロイド性消炎鎮痛剤• インドメタシン | 本剤の利尿作用を減弱するおそれがある。 | 非ステロイド性消炎鎮痛剤が腎でのプロスタグランジン合成を阻害し、水、塩類の体内貯留を引き起こし利尿剤の作用と拮抗する。 |
| • 尿酸排泄促進剤• プロベネシド | 尿酸排泄促進剤の尿酸排泄作用を減弱するおそれがある。 | 尿酸再吸収の間接的増大により、尿酸排泄促進剤の作用が抑制される。 |
| • カルバマゼピン | 症候性低ナトリウム血症が発現するおそれがある。 | ナトリウム排泄作用が増強され、低ナトリウム血症が起こる。 |
| • その他の強心剤• コルホルシンダロパート塩酸塩 | 心室性期外収縮等の不整脈の発現を助長させるおそれがある。 | 本剤により電解質失調が引き起こされ、併用により不整脈が発現する可能性がある。 |
| • シクロスポリン | 痛風性関節炎を起こすおそれがある。 | フロセミドによって引き起こされる高尿酸血症とシクロスポリンによる尿酸塩排泄阻害により、副作用が悪化する。 |
| • V2-受容体拮抗剤• モザバプタン塩酸塩 | 利尿作用が増強するおそれがある。血圧、脈拍数、尿量、血清ナトリウム濃度等を頻回にチェックし、脱水症状の発現に注意すること。 | 利尿作用を増強させる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 代謝性アルカローシス | 頻度不明 |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 |
| 低カルシウム血症 | 頻度不明 |
| 低ナトリウム血症 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 偽性バーター症候群 | 頻度不明 |
| 光線過敏症 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 好酸球増加 | 頻度不明 |
| 悪心・嘔吐 | 頻度不明 |
| 水疱性皮膚炎 | 頻度不明 |
| 溶血性貧血 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 発赤 | 頻度不明 |
| 白血球減少 | 頻度不明 |
| 知覚異常 | 頻度不明 |
| 筋痙攣 | 頻度不明 |
| 紫斑 | 頻度不明 |
| 聴覚障害 | 頻度不明 |
| 肝機能異常 | 頻度不明 |
| 胆汁うっ滞 | 頻度不明 |
| 脱力感 | 頻度不明 |
| 膵炎注1)（血清アミラーゼ値上昇） | 頻度不明 |
| 苔癬様皮疹 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血管炎 | 頻度不明 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 起立性低血圧 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 高コレステロール血症 | 頻度不明 |
| 高トリグリセリド血症 | 頻度不明 |
| 高尿酸血症 | 頻度不明 |
| 高血糖症 | 頻度不明 |
| 黄疸 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ループ利尿薬。近位尿細管から有機アニオン輸送系を介して分泌され、へンレ係蹄上行脚の管腔側から作用してNa+-K+-2Cl−共輸送体を阻害することによりNaClの再吸収を抑制し、尿濃縮機構（対向流増幅系）を抑制することによって、ほぼ等張の尿を排泄させる。また、血管拡張性プロスタグランジンの産生促進を介する腎血流量の増加も利尿効果に関与していると考えられている5)。
18.2 利尿作用
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18.2.1フロセミドは腎血流量、糸球体沪過値を上昇させる作用を持ち6)、腎機能が低下（慢性腎不全患者）している場合（GFRが20mL/min以下）でも利尿効果が期待できる7)。
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18.2.2フロセミドの利尿効果をラットの尿中Na排泄量でみると、その最大Na排泄量はチアジド系薬剤の約3倍を示し、最小有効量10mg/kgから最大有効量100mg/kgと幅広い薬用量を持つ8)。
18.3 降圧作用
フロセミドの降圧効果は、高血圧患者に投与した場合徐々に発現し、その作用機序は、利尿による循環血漿量の減少、血管壁のナトリウム含量の減少によると考えられている9)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人5例にフロセミド40mgを静脈内投与した場合、約0.5時間の半減期で血中より消失する1)（外国人データ）。
- 16.1.2生物学的同等性試験
フロセミド注20mg「NIG」とラシックス注20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ2mL（フロセミドとして20mg）健康成人男子に絶食単回筋肉内投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された2)。
| 投与量 （mg） |
AUC0-4 （μg・hr/mL） |
Cmax （μg/mL） |
Tmax （hr） |
T1/2 （hr） |
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|---|---|---|---|---|---|
| フロセミド注20mg「NIG」 | 20 | 3.041±0.556 | 2.54±0.53 | 0.26±0.08 | 0.93±0.18 |
| ラシックス注20mg | 20 | 3.075±0.521 | 2.48±0.47 | 0.30±0.10 | 0.83±0.09 |
| （平均±標準偏差、n=20） |
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.3 分布
- 16.3.1蛋白結合率
フロセミドの血中濃度、血清アルブミン濃度（血清総蛋白）に左右される。健康成人での蛋白結合率は91～99%で、主にアルブミンと結合する3)（外国人データ）。
16.4 代謝
フロセミドは一部代謝され、その主なものは、グルクロン酸抱合体である4)（外国人データ）。
16.5 排泄
健康成人にフロセミド40mgを静脈内投与した場合、10日間にわたる完全なbalance studyの結果、5日以内に100%の回収率を得、投与された量の12%が糞便中から検出された1)（外国人データ）。 フロセミドは化学的に安定な物質であり、主に未変化体として排泄される4)（外国人データ）。