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成人： 非オピオイド鎮痛剤及び弱オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記における鎮痛（ただし、慢性疼痛は他のオピオイド鎮痛剤から切り替えて使用する場合に限る。）
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中等度から高度の疼痛を伴う各種がん
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中等度から高度の慢性疼痛
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小児： 非オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記における鎮痛（ただし、他のオピオイド鎮痛剤から切り替えて使用する場合に限る。）
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中等度から高度の疼痛を伴う各種がん
【警告】
本剤貼付部位の温度が上昇するとフェンタニルの吸収量が増加し、過量投与になり、死に至るおそれがある。本剤貼付中は、外部熱源への接触、熱い温度での入浴等を避けること。発熱時には患者の状態を十分に観察し、副作用の発現に注意すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症のある患者
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2.2ナルメフェン塩酸塩水和物を投与中の患者又は投与中止後1週間以内の患者
効能・効果
用法・用量
- 成人：
通常、成人に対し胸部、腹部、上腕部、大腿部等に貼付し、1日（約24時間）毎に貼り替えて使用する。 初回貼付用量は本剤貼付前のオピオイド鎮痛剤の治療有無により、下記のとおり選択する。 その後の貼付用量は患者の症状や状態により適宜増減する。
- 〈がん疼痛〉
本剤貼付前にオピオイド鎮痛剤を使用していない場合、0.5mgより開始する。 他のオピオイド鎮痛剤から本剤に切り替えて使用する場合、本剤貼付前に使用していたオピオイド鎮痛剤の用法及び用量を勘案して、0.5mg、1mg、2mg、4mg、6mgのいずれかの用量を選択する。
- 〈慢性疼痛〉
他のオピオイド鎮痛剤から本剤に切り替えて使用する。 本剤貼付前に使用していたオピオイド鎮痛剤の用法及び用量を勘案して、0.5mg、1mg、2mg、4mg、6mgのいずれかの用量を選択する。
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小児：
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〈がん疼痛〉
他のオピオイド鎮痛剤から本剤に切り替えて使用する。 通常、小児（2歳以上）に対し胸部、腹部、上腕部、大腿部等に貼付し、1日（約24時間）毎に貼り替えて使用する。 初回貼付用量は本剤貼付前に使用していたオピオイド鎮痛剤の用法及び用量を勘案して、6歳以上の場合は、0.5mg、1mg、2mg、4mg、6mgのいずれかの用量を選択し、2歳以上6歳未満の場合は、0.5mg、1mg、2mgのいずれかの用量を選択する。 その後の貼付用量は患者の症状や状態により適宜増減する。
使用上の注意
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8.1本剤を中等度から高度のがん疼痛又は慢性疼痛以外の管理に使用しないこと。
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8.2本剤の使用開始にあたっては、主な副作用、具体的な使用方法、使用時の注意点、保管方法等を患者及び保護者等に対して十分に説明し、理解を得た上で使用を開始すること。特に呼吸抑制、意識障害等の症状がみられた場合には速やかに主治医に連絡するよう指導すること。また、本剤使用中に本剤が他者に付着しないよう患者及び保護者等に指導すること。
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8.3重篤な呼吸抑制が認められた場合には、本剤を剥離し、呼吸管理を行う。呼吸抑制に対しては麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が有効であるが、麻薬拮抗剤の作用持続時間は本剤より短いので、観察を十分に行い麻薬拮抗剤の繰り返し投与を考慮すること。
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8.4他のオピオイド鎮痛剤から本剤への切り替え直後に、悪心、嘔吐、傾眠、浮動性めまい等の副作用が多く認められることがあるため、切り替え時には観察を十分に行い、慎重に使用すること。なお、これらの副作用は経時的に減少する傾向がみられる。また、本剤貼付前にオピオイド鎮痛剤を使用していない場合、本剤の投与開始後は悪心、嘔吐等の副作用に十分注意すること。さらに、本剤は血中濃度が徐々に上昇するため、少なくとも投与開始後数日間は、傾眠の発現に注意するとともに、患者の状態、特に意識状態及び呼吸状態について観察を十分に行い、過量投与とならないよう慎重に使用すること。
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8.5他のオピオイド鎮痛剤から本剤に切り替えた場合には、患者によっては、悪心、嘔吐、下痢、不安、悪寒等の退薬症候があらわれることがあるので、患者の状態を観察しながら必要に応じ適切な処置を行うこと。
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8.6本剤を増量する場合には、副作用に十分注意すること。特に本剤貼付前にオピオイド鎮痛剤を使用していない場合、呼吸抑制等の副作用に十分注意すること。
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8.7連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に使用すること。また、乱用や誤用により過量投与や死亡に至る可能性があるので、これらを防止するため観察を十分行うこと。
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8.8連用中における投与量の急激な減量は、退薬症候があらわれることがあるので行わないこと。
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8.9重篤な副作用が発現した患者については、本剤剥離後のフェンタニルの血中動態を考慮し、本剤剥離から24時間後まで観察を継続すること。
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8.10本剤貼付中に発熱又は激しい運動により体温が上昇した場合、本剤貼付部位の温度が上昇しフェンタニル吸収量が増加するため、過量投与になり、死に至るおそれがあるので、患者の状態に注意すること。また、本剤貼付後、貼付部位が電気パッド、電気毛布、加温ウォーターベッド、赤外線灯、集中的な日光浴、サウナ、湯たんぽ等の熱源に接しないようにすること。本剤を貼付中に入浴する場合は、熱い温度での入浴は避けさせるようにすること。
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8.11眠気、めまいが起こることがあるので、本剤使用中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
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8.12鎮痛剤による治療は原因療法ではなく、対症療法であることに留意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1慢性肺疾患等の呼吸機能障害のある患者
呼吸抑制を増強するおそれがある。
- 9.1.2喘息患者
気管支収縮を起こすおそれがある。
- 9.1.3徐脈性不整脈のある患者
徐脈を助長させるおそれがある。
- 9.1.4頭蓋内圧の亢進、意識障害・昏睡、脳腫瘍等の脳に器質的障害のある患者
呼吸抑制を起こすおそれがある。
- 9.1.540℃以上の発熱が認められる患者
本剤からのフェンタニル放出量の増加により、薬理作用が増強するおそれがある。
- 9.1.6薬物依存の既往歴のある患者
依存性を生じやすい。
9.2 腎機能障害患者
代謝・排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
代謝・排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。フェンタニルクエン酸塩注射液において、分娩時の投与により新生児に呼吸抑制、分娩時を含む妊娠中の投与により胎児に徐脈があらわれたとの報告がある。妊娠中のフェンタニル経皮吸収型製剤の使用により、新生児に退薬症候がみられたとの報告がある。動物実験（ラット）で胎児死亡が報告されている1) 。
9.6 授乳婦
授乳中の女性には、本剤使用中は授乳を避けさせること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている2) 。
9.7 小児等
- 〈がん疼痛〉
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9.7.16歳未満又は体重20kg未満の小児では傾眠の発現により注意するとともに、患者の状態、特に意識状態及び呼吸状態について観察を十分に行うこと。小児がん疼痛患者を対象とした国内臨床試験において、傾眠の発現割合は2～5歳で75.0%（3/4例）、6～19歳で0%（0/7例）、体重20kg未満で50.0%（3/6例）、20kg以上で0%（0/5例）であり、6歳未満又は体重20kg未満の小児における傾眠の発現割合は、成人がん疼痛患者を対象とした国内臨床試験における傾眠の発現割合（12.0%（49/408例））よりも高かった3),4) 。
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9.7.2低出生体重児、新生児、乳児、2歳未満の幼児又は体重が10kg未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。
- 〈慢性疼痛〉
- 9.7.3小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
副作用の発現に注意し、慎重に使用すること。フェンタニルのクリアランスが低下し、血中濃度消失半減期の延長がみられ、若年者に比べ感受性が高いことが示唆されている5) 。
相互作用
- 本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4で代謝される。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • ナルメフェン塩酸塩水和物• （セリンクロ錠） | 本剤の退薬症候を起こすおそれがある。また、ナルメフェン塩酸塩水和物により本剤の鎮痛作用を減弱させるため、効果を得るために必要な用量が通常用量より多くなるおそれがある。 | ナルメフェン塩酸塩水和物のμオピオイド受容体拮抗作用により、本剤に対して競合的に阻害する。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 中枢神経抑制剤• フェノチアジン系薬剤 • ベンゾジアゼピン系薬剤 • バルビツール酸系薬剤等 • 吸入麻酔剤 • モノアミン酸化酵素阻害剤 • 三環系抗うつ剤 • 骨格筋弛緩剤 • 鎮静性抗ヒスタミン剤 • アルコール • オピオイド系薬剤 |
呼吸抑制、低血圧、めまい、口渇及び顕著な鎮静又は昏睡が起こることがあるので、減量するなど慎重に使用すること。 | 相加的に中枢神経抑制作用が増強する。 |
| • セロトニン作用薬• 選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI） • セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI） • モノアミン酸化酵素阻害剤等 |
セロトニン症候群（不安、焦燥、興奮、錯乱、発熱、発汗、頻脈、振戦、ミオクローヌス等）があらわれるおそれがある。 | 相加的にセロトニン作用が増強するおそれがある。 |
| • CYP3A4阻害作用を有する薬剤• リトナビル • イトラコナゾール • フルコナゾール • ボリコナゾール • アミオダロン • クラリスロマイシン • ジルチアゼム • フルボキサミン等 |
フェンタニルのAUCの増加、血中半減期の延長が認められたとの報告がある。呼吸抑制等の副作用が発現するおそれがあるので、観察を十分に行い、慎重に使用すること。 | 肝CYP3A4に対する阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。 |
| • CYP3A4誘導作用を有する薬剤• リファンピシン • カルバマゼピン • フェノバルビタール • フェニトイン等 |
本剤の血中濃度が低下し、治療効果が減弱するおそれがある。必要に応じて本剤の用量調整を行うこと。CYP3A4誘導作用を有する薬剤の中止後、本剤の血中濃度が上昇し、重篤な呼吸抑制等の副作用が発現するおそれがあるので、観察を十分に行い、慎重に使用すること。 | 肝CYP3A4に対する誘導作用により、本剤の代謝が促進される。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| AL-Pの上昇 | 1〜5%未満 |
| ALT | 1〜5%未満 |
| AST | 1〜5%未満 |
| BUN上昇 | 1%未満 |
| γ-GTP | 1〜5%未満 |
| アカシジア | 頻度不明 |
| アロディニア | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| しゃっくり | 1%未満 |
| じん麻疹 | 頻度不明 |
| そう痒 | 1〜5%未満 |
| ビリルビン上昇 | 1%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| リンパ球減少 | 1%未満 |
| 上室性期外収縮 | 1%未満 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不快気分 | 頻度不明 |
| 不眠 | 1〜5%未満 |
| 便秘 | 5%以上 |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 健忘 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 5%以上 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 単球増加 | 1〜5%未満 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 口腔咽頭不快感 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 1%未満 |
| 呼吸困難 | 1%未満 |
| 咽頭痛 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 5%以上 |
| 失見当識 | 頻度不明 |
| 好中球増加 | 1〜5%未満 |
| 好酸球増加 | 1%未満 |
| 尿蛋白 | 1〜5%未満 |
| 幻覚 | 1%未満 |
| 徐脈 | 頻度不明 |
| 心房細動 | 頻度不明 |
| 悪夢 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 感覚鈍麻 | 頻度不明 |
| 憩室炎 | 頻度不明 |
| 挫傷 | 頻度不明 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 排尿困難 | 1%未満 |
| 易刺激性 | 頻度不明 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 構語障害 | 頻度不明 |
| 気分変動 | 1%未満 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 湿疹 | 頻度不明 |
| 異常感 | 頻度不明 |
| 痛覚過敏注4) | 頻度不明 |
| 発汗 | 1%未満 |
| 発熱 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 白血球数増加 | 1〜5%未満 |
| 白血球数減少 | 1%未満 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 胃部不快感 | 1%未満 |
| 胸部不快感 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 腹部膨満感 | 1%未満 |
| 薬剤離脱症候群 | 頻度不明 |
| 血中カリウム増加 | 頻度不明 |
| 血中カリウム減少 | 1%未満 |
| 血圧上昇 | 頻度不明 |
| 血小板数増加 | 1%未満 |
| 譫妄 | 1〜5%未満 |
| 貼付部位のそう痒感 | 5%以上 |
| 貼付部位の湿疹 | 頻度不明 |
| 貼付部位の皮膚炎 | 頻度不明 |
| 貼付部位の紅斑 | 1〜5%未満 |
| 過換気 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 |
| 食道運動障害 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 頻度不明 |
| 鼻咽頭炎 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
フェンタニルはμオピオイド受容体に対して選択的に高い親和性を示すことから、μオピオイド受容体を介して強力な鎮痛作用を示すものと考えられている18),19) 。
18.2 鎮痛作用
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18.2.1本剤の主薬であるフェンタニルクエン酸塩は、ピペリジン系の合成オピオイドであり、フェンタニルの鎮痛作用はモルヒネに比べて約100倍強力である20)。
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18.2.2体性感覚野の誘発電位を指標としたウサギ歯髄刺激試験において、本剤（2mg）は1日1回、3日間の貼付で2～72時間まで持続的な鎮痛効果を示した21)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 〈がん疼痛〉
- 16.1.1単回投与
成人がん疼痛患者に本剤（2及び4mg）を24時間単回貼付したときのAUC0-24、AUC0-∞及びCmaxの平均値はほぼ貼付用量に比例して増加した。tmax及び製剤剥離後のt1/2は貼付用量間で著明な差はなかった6)。
| 貼付用量 | tmax （hr） |
Cmax （pg/mL） |
AUC0-∞ （pg・hr/mL） |
AUC0-24 （pg・hr/mL） |
本剤剥離後の t1/2（hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 2mg（n=6） | 20.1±6.1 | 349±96 | 15614±5959 | 4763±1100 | 27.09±14.14 |
| 4mg（n=7） | 20.6±5.9 | 724±553 | 31126±15917 | 9316±9856a） | 37.76±46.60 |
平均値±標準偏差 a）n=8
- 〈がん疼痛〉
- 16.1.2反復投与
成人がん疼痛患者に本剤（2及び4mg）を10回反復貼付（1回24時間）したとき、AUC216-240の平均値はほぼ貼付用量に比例して増加した。製剤剥離後のt1/2は貼付用量間で著明な差はなかった7)。
| 貼付用量 | AUC216-240 （pg・hr/mL） |
本剤剥離後の t1/2（hr） |
|---|---|---|
| 2mg（n=7） | 19961±9222 | 31.31±9.78 |
| 4mg（n=5） | 34102±14409 | 25.73±7.00 |
平均値±標準偏差
- 16.1.3用量と血清中濃度との関係
- 〈がん疼痛〉
本剤を3日間以上同一用量（1～10mg）で貼付した成人がん疼痛患者において、最終貼付剥離前の血清中フェンタニル濃度は貼付用量に比例して増加することが示唆された（パワーモデル：log(y)=2.46+1.03・log(x)）8)。
- 〈慢性疼痛〉
成人慢性疼痛患者において、定常状態の血清中フェンタニル濃度は貼付用量（1～18mg）に比例して増加することが示唆された（パワーモデル：log(y)=2.62+1.08・log(x)）9)。
16.3 分布
- 16.3.1組織への分布
［14C］フェンタニルクエン酸塩を含むテープ剤をラット背部皮膚に単回経皮投与したとき、放射能は全身に広く分布し、放射能濃度は投与部位皮膚が最も高く、小腸、大腸、膀胱、肝臓、ハーダー氏腺、胃、腎臓、顎下腺で高濃度であった10)。
- 16.3.2胎児移行性
妊娠ラットに［3H］フェンタニルを単回皮下投与したとき、胎児内放射能濃度は、母動物の血液中放射能濃度の約1.5～2.0倍高く推移したことが報告されている11)。
- 16.3.3乳汁移行性
分娩時にフェンタニルクエン酸塩を静脈内投与したとき、フェンタニルの乳汁移行が確認されたことが報告されている2)（外国人のデータ）。
- 16.3.4血漿蛋白結合率
ヒト血漿蛋白結合率は89.1%（in vitro、5ng/mL）であった10)。
16.4 代謝
フェンタニルは肝臓で主に代謝され、その主代謝物はピペリジン環の酸化的N-脱アルキル化により生じるノルフェンタニルである。ヒト肝ミクロゾームを用いた検討により、ノルフェンタニルへの代謝にはCYP3A4が関与していることが報告されている10),12) （ラット、in vitro ）。
16.5 排泄
成人がん疼痛患者に本剤（2及び4mg）を10回反復貼付（1回24時間）したとき、貼付開始後216～240時間（10回目貼付時）の尿中にはフェンタニルが24.88及び60.61μg、ノルフェンタニルは292.36及び550.78μg排泄された〔排泄量（平均値）はいずれもフェンタニルクエン酸塩の換算量として算出〕7) 。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1小児
小児がん疼痛患者に本剤（0.5～2mg）を同一用量で3回以上貼付したときの3回目以降の剥離直前の血清中フェンタニル濃度（用量0.5mgに基準化、平均値±標準偏差）は、年齢区分が2～5歳において302.6±307.4pg/mL（3例）、6～14歳において202.7±93.7pg/mL（5例）、15～19歳において122.4±203.6pg/mL（2例）であった3) 。成人がん疼痛患者に本剤（1～8mg）を同一用量で3回貼付したときの最終剥離直前、及び4回以上貼付したときの貼付開始96時間後以降の剥離直前の血清中フェンタニル濃度（用量0.5mgに基準化、平均値±標準偏差：185.5±129.9pg/mL、176例）13) と比較して、年齢区分が6歳以上の小児では成人と同程度であったが、年齢区分が2～5歳の小児では約1.6倍高値を示した。