フェブキソスタットOD錠10mg「日新」

18.1 作用機序

1. 18.1.1フェブキソスタットは、尿酸生成を掌るキサンチンオキシダーゼの酸化型（Ki値：0.6nmol/L）、還元型（Ki値：3.1nmol/L）をいずれも阻害することにより、尿酸生成を抑制する（in vitro試験）33) 。

2. 18.1.2フェブキソスタットは、他の主要なプリン・ピリミジン代謝酵素の活性に影響を及ぼさず、キサンチンオキシダーゼを選択的に阻害する（in vitro試験 ）33) 。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1血中尿酸低下作用

ラット（正常、高尿酸血症モデル）でフェブキソスタットは経口投与により、血中尿酸値を低下させた34) 。

2. 18.2.2尿中尿酸低下作用

ラットでフェブキソスタットは経口投与により、尿中尿酸値を低下させた34) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性30例に、フェブキソスタットとして10、20、40及び80mg注1) を絶食下で単回経口投与したとき、血漿中フェブキソスタットの薬物動態パラメータは以下のとおりである4),5) 。

（平均値±標準偏差）

2. 16.1.2反復投与

• 〈効能共通〉

健康成人男性6例に、フェブキソスタットとして40mgを朝食後に1日1 回7日間反復経口投与したとき、血漿中フェブキソスタット濃度は投与開始後3日で定常状態に達し、反復投与による蓄積性は認められなかった6) 。

• 用量	観察日	Cmax（ng/mL）	tmax（hr）	AUC0,24h （ng・hr/mL）	t1/2（hr）
  40mg/日 （N＝6）	1日目	1019.1±343.2	1.8±0.8	3658.5±625.6	6.3±1.6
  7日目	1299.8±312.6	1.5±0.3	4442.1±729.5	8.8±2.2

（平均値±標準偏差）

• 〈痛風、高尿酸血症〉

高尿酸血症患者10例にフェブキソスタット10mg/日で2 週間、20mg/日を4週間1日1回朝食後に投与したとき、投与開始後6週における薬物動態パラメータは以下のとおりであった7) 。

• 用量	Cmax（ng/mL）	tmax（hr）	AUC0,24h （ng・hr/mL）	t1/2（hr）
  20mg（N=10）	541.8±227.8	2.2±1.6	2092.3±463.2	8.2±2.4

（平均値±標準偏差）

1. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈フェブキソスタットOD錠10mg「日新」〉

• フェブキソスタットOD錠10mg「日新」とフェブリク錠10mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（フェブキソスタットとして10mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与（水で服用及び水なしで服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された8) 。

• （1）OD錠10mg、水で服用

• 	判定パラメータ	参考パラメータ
  AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  フェブキソスタット OD錠10mg「日新」	1360.37±366.57	501.24±180.48	2.0±1.3	4.3±2.3
  フェブリク錠10mg	1386.82±357.78	545.26±216.64	1.3±1.0	4.1±2.3

（Mean±S.D.,n=67）

• （2）OD錠10mg、水なしで服用（フェブリク錠10mgは水で服用）

（Mean±S.D.,n=38）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈フェブキソスタットOD錠40mg「日新」〉

• フェブキソスタットOD錠40mg「日新」とフェブリク錠40mg を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（フェブキソスタットとして40mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与（水で服用及び水なしで服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された9) 。

• （3）OD錠40mg、水で服用

• 	判定パラメータ	参考パラメータ
  AUC0-48 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
  フェブキソスタット OD錠40mg「日新」	8793.8±2214.5	3113.3±816.9	1.34±0.90	9.06±2.41
  フェブリク錠40mg	8577.8±2444.8	3220.4±719.5	1.26±0.81	8.73±2.42

（Mean±S.D.,n=35）

• （4）OD錠40mg、水なしで服用（フェブリク錠40mgは水で服用）

（Mean±S.D.,n=40）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人16例に、フェブキソスタット40mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時投与に比べて、Cmax及びAUCinfはそれぞれ28及び18%低下した4) 。

（平均値±標準偏差）

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

フェブキソスタット（0.4～10μg/mL添加時）のヒト血漿蛋白結合率は97.8～99.0%であり、主な結合蛋白はアルブミンであった（in vitro試験）10) 。

16.4 代謝

フェブキソスタットの主な代謝経路はグルクロン酸抱合反応であった。また、その他に複数の酸化代謝物、それらの硫酸抱合体及びグルクロン酸抱合体に代謝された11) 。フェブキソスタットのCYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、及びCYP3A4/5に対する阻害は認められなかった。一方、フェブキソスタットのCYP2C8及びCYP2D6に対するKi値はそれぞれ20及び40μmol/Lであった（ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験）10),12) 。 フェブキソスタットはCYP1A1/2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4/5を誘導しなかった（ヒト初代肝細胞を用いたin vitro試験）12) 。

16.5 排泄

1. 16.5.1健康成人男性24例にフェブキソスタットとして10、20、40mgを絶食下単回経口投与したとき、投与後24及び96時間までの投与量に対するフェブキソスタットの尿中排泄率はそれぞれ2.1～3.8%及び2.2～3.9%であった。また、投与後24及び96時間までの投与量に対するフェブキソスタットのグルクロン酸抱合体の尿中排泄率はそれぞれ46.7～49.7%及び49.0～51.6%であった4) 。

2. 16.5.2健康成人男性6例に14C-フェブキソスタットとして80mg注1) を含有する液剤を、絶食下単回経口投与したとき、投与後4時間までの血漿中総放射能に対するフェブキソスタット及びそのグルクロン酸抱合体の割合はそれぞれ83.8～95.8%及び2.3～6.8%であった。投与後48時間までのフェブキソスタットの尿中排泄率（投与量に対する割合、以下同様）は1.1～3.5%、投与後120時間までの糞中排泄率は7.8～15.8%であった。また、代謝物を含めた総放射能の投与後216時間までの尿及び糞中排泄率はそれぞれ49.1及び44.9%であった（外国人のデータ）11) 。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能低下患者

軽度（5例）及び中等度（7例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット20mgを1日1回朝食後に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における軽度腎機能低下群のフェブキソスタットのCmaxは腎機能正常群（9例）と変わらなかったが、AUC0,24hrは腎機能正常群に比較して53%増加した。中等度腎機能低下群のCmax及びAUC0,24hrは腎機能正常群に比較して、それぞれ26及び68%増加した13) 。 軽度（6例）、中等度（7例）及び重度（7例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット80mg注1) を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日におけるフェブキソスタットのCmax及びAUC0,24hrは、腎機能正常群（11例）に比較して軽度、中等度、重度腎機能低下群でそれぞれ41及び48%、2及び48%、4及び76%上昇した（外国人のデータ）14) 。

2. 16.6.2肝機能低下患者

軽度（8例）及び中等度（8例）の肝機能低下患者（Child-Pugh A、B）にフェブキソスタット80mg注1) を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、軽度肝機能低下群の投与後7日におけるフェブキソスタットのCmax及びAUC0,24hrは、肝機能正常群（11例）と比較してそれぞれ24及び30%上昇した。また、中等度肝機能低下群のCmax及びAUC0,24hrはそれぞれ53及び55%上昇した（外国人のデータ）15) 。

3. 16.6.3高齢者

高齢者（65歳以上、24例）と若年者（18～40歳、24例）にフェブキソスタット80mg注1) を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における高齢者のCmax及びAUC0,24hrは若年者に対してそれぞれ1%低下及び12%上昇した（外国人のデータ）16) 。

4. 16.6.4女性

フェブキソスタット80mg注1) を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における女性被験者群（24例）のCmax及びAUC0,24hrは男性被験者群（24例）に比較してそれぞれ24及び12%高かった（外国人のデータ）16) 。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1制酸剤

健康成人24例に制酸剤（5mL中に水酸化マグネシウム200mg及び水酸化アルミニウム225mgを含有する配合剤）を単回経口投与後にフェブキソスタット80mg注1) を単回経口投与したとき、フェブキソスタットのCmax及びAUCinfはそれぞれ32及び15%低下した（外国人のデータ）17),18) 。

2. 16.7.2コルヒチン

健康成人22例にフェブキソスタット40mgを1日1回7日間反復経口投与し、更に4～7日目にコルヒチンを1.2mg/日で1日2回反復経口投与したとき、フェブキソスタットのCmax及びAUC0,24hrはそれぞれ12及び7%上昇した（外国人のデータ）19) 。 健康成人26例にフェブキソスタット120mg注1) を1日1回及びコルヒチンを1.2mg/日で1日2回14日間反復経口投与したとき、コルヒチンの朝食前投与後もしくは夕食後投与後のCmaxはそれぞれ12%低下及び2%上昇した。また、AUC0,24hrは3%低下した19) 。

3. 16.7.3インドメタシン

健康成人26例にフェブキソスタット80mg注1) を1日1回及びインドメタシン100mg/日で1日2回5日間反復経口投与したとき、フェブキソスタットのCmaxは7%低下し、AUC0,24hrは2%上昇した。また、インドメタシンのCmax及びAUC0,24hrの低下は2%以内であった（外国人のデータ ）20) 。

4. 16.7.4ナプロキセン

健康成人25例にフェブキソスタット80mg注1) を1日1回及びナプロキセン1000mg/日を1日2回7日間反復経口投与したとき、ナプロキセンの併用により、フェブキソスタットのCmax及びAUC0,24hrはそれぞれ28及び40%上昇した。一方、フェブキソスタットの併用によるナプロキセンのCmaxの上昇及びAUC0,24hrの低下は1%以内であった（外国人のデータ）20) 。

5. 16.7.5デシプラミン

健康成人18例にフェブキソスタット120mg注1) を1日1回9日間反復経口投与し、投与開始後6日にデシプラミン（国内未承認）25mgを単回経口投与したとき、デシプラミンのCmax及びAUCinfはそれぞれ16及22%上昇した（外国人のデータ）21) 。

6. 16.7.6ワルファリンナトリウム

健康成人13例にフェブキソスタット120mg注1) とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はINRを基準に設定）を1日1回14日間反復経口投与したとき、R-及びS-ワルファリンのCmax及びAUC0,24hrの上昇は5%以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（INRmaxの上昇、INRmean,24hの低下及び第Ⅶ因子活性平均値の上昇）は7%以内であった（外国人のデータ）22) 。 健康成人27例にフェブキソスタット80mg注1) とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はINRを基準に設定）を1日1回14日間反復経口投与したとき、R-ワルファリンのCmax及びAUC0,24hrの低下は2%以内であった。また、S-ワルファリンのCmaxの低下及びAUC0,24hrの上昇は1%以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（INRmaxとINRmean,24hの低下及び第Ⅶ因子活性平均値の上昇）は4%以内であった（外国人のデータ）22) 。

7. 16.7.7ヒドロクロロチアジド

健康成人33例にフェブキソスタット80mg注1) とヒドロクロロチアジド50mgを単回経口投与したとき、フェブキソスタットのCmax及びAUCinfの上昇は4%以内であった（外国人のデータ）23) 。

8. 16.7.8テオフィリン

健康成人23例にフェブキソスタット80mg注1) を1日1回7日間反復経口投与し、投与開始後5日にテオフィリン400mgを単回経口投与したとき、テオフィリンのCmax及びAUCinf の上昇は5%以内であった（外国人のデータ）24) 。

9. 16.7.9ロシグリタゾン

健康成人36例にフェブキソスタット120mg注1) を1日1回9日間反復経口投与し、投与開始後5日にロシグリタゾン（国内未承認）4mgを単回経口投与したとき、ロシグリタゾンのCmaxの低下及びAUCinfの上昇は6%以内であった25) 。

16.8 その他

• 〈フェブキソスタット錠20mg 「日新」〉

フェブキソスタット錠20mg「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和2年3月19日　薬生薬審発0319第1号）」に基づき、 フェブキソスタット錠40mg「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた26) 。

注1)本剤の承認された用法及び用量における最大投与量は60mg/日である。