-
〈250mg錠〉
-
単純疱疹
-
帯状疱疹
-
〈500mg錠〉
-
帯状疱疹
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈単純疱疹〉
通常、成人にはファムシクロビルとして1回250mgを1日3回経口投与する。
- 〈帯状疱疹〉
通常、成人にはファムシクロビルとして1回500mgを1日3回経口投与する。
使用上の注意
-
8.1意識障害等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。
-
8.2急性腎障害があらわれることがあるので、腎機能検査を行うなど観察を十分に行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1免疫機能の低下（造血幹細胞移植、臓器移植、HIV感染による）を伴う患者
有効性及び安全性は確立していない。
9.2 腎機能障害患者
投与間隔をあけて減量するなど注意すること。腎クリアランスの低下に伴い、高い血中濃度が持続するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において乳汁中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがある。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| プロベネシド | 本剤の活性代謝物であるペンシクロビルはプロベネシドと併用した場合、排泄が抑制され、ペンシクロビルの血漿中濃度半減期の延長及び血漿中濃度曲線下面積が増加するおそれがある。 | 本剤の活性代謝物であるペンシクロビルは主として腎臓の尿細管分泌により排泄されることから、プロベネシドによりペンシクロビルの排泄が抑制される可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP増加 | 1〜5%未満 |
| ALT増加 | 1〜5%未満 |
| AST増加 | 1〜5%未満 |
| BUN増加 | 1〜5%未満 |
| CK増加 | 1〜5%未満 |
| CK減少 | 1%未満 |
| LDH増加 | 1〜5%未満 |
| γ-GTP増加 | 1〜5%未満 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| ヘマトクリット増加 | 1%未満 |
| ヘマトクリット減少 | 1〜5%未満 |
| ヘモグロビン減少 | 1〜5%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| リンパ球増加 | 1%未満 |
| リンパ球減少 | 1%未満 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 傾眠 | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 単球増加 | 1%未満 |
| 口内炎 | 1%未満 |
| 口唇乾燥 | 1〜5%未満 |
| 口渇 | 1〜5%未満 |
| 口腔咽頭痛 | 1%未満 |
| 咳嗽 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 失見当識 | 1%未満 |
| 好中球増加 | 1%未満 |
| 好中球減少 | 1%未満 |
| 好酸球増加 | 1〜5%未満 |
| 尿中ウロビリノーゲン増加 | 1〜5%未満 |
| 尿中白血球 | 1%未満 |
| 尿中蛋白陽性 | 1〜5%未満 |
| 尿中血陽性 | 1〜5%未満 |
| 尿中赤血球 | 1%未満 |
| 尿円柱 | 1%未満 |
| 尿失禁 | 1%未満 |
| 尿糖陽性 | 1〜5%未満 |
| 悪心 | 1〜5%未満 |
| 意識障害 | 1%未満 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 異常感 | 1%未満 |
| 発熱 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 白色便 | 1%未満 |
| 白血球数増加 | 1〜5%未満 |
| 白血球数減少 | 1〜5%未満 |
| 白血球破砕性血管炎 | 頻度不明 |
| 筋力低下 | 1%未満 |
| 総蛋白減少 | 1%未満 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 胸部不快感 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部不快感 | 1〜5%未満 |
| 蕁麻疹 | 1%未満 |
| 血中カリウム増加 | 1〜5%未満 |
| 血中クレアチニン増加 | 1〜5%未満 |
| 血小板数増加 | 1〜5%未満 |
| 血小板減少症 | 1%未満 |
| 赤血球数減少 | 1〜5%未満 |
| 鎮静 | 1%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 食欲減退 | 1%未満 |
| 高血圧 | 1%未満 |
| 黄疸 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ファムシクロビルは服用後速やかに代謝を受け活性代謝物ペンシクロビルに変換される。 ペンシクロビルはヘルペス群ウイルス感染細胞内において、ウイルス由来のチミジンキナーゼにより一リン酸化され、更に宿主細胞由来キナーゼにより三リン酸化体（PCV-TP）となる30),31)。感染細胞内において、PCV-TPはウイルスDNAポリメラーゼの基質の1つであるデオキシグアノシン三リン酸化体（dGTP）と競合的に拮抗することにより、ウイルスDNAポリメラーゼ阻害作用を示す31),32)。また、ウイルスDNAポリメラーゼの基質としてウイルスDNAに取り込まれることにより、ウイルスDNA鎖伸長阻害作用を示す31)。以上の作用によりウイルスの増殖を抑制すると考えられる。ペンシクロビルリン酸化の第一段階である一リン酸化は感染細胞内に存在するウイルス由来チミジンキナーゼによるため、ウイルス非感染細胞に対する影響は少ないものと考えられる。 また、単純ヘルペスウイルス1型及び2型感染細胞内におけるPCV-TPの半減期はそれぞれ10時間及び20時間30),31)、水痘・帯状疱疹ウイルス感染細胞内におけるPCV-TPの半減期は9.1時間であった32)。
18.2 抗ウイルス作用
活性代謝物ペンシクロビルは単純ヘルペスウイルス1型及び2型、水痘・帯状疱疹ウイルスに対して抗ウイルス作用（培養細胞におけるウイルス増殖抑制作用）を示し、そのIC50値は単純ヘルペスウイルス1型及び2型に対してはそれぞれ0.4～0.6μg/mL及び1.1～2.4μg/mL、水痘・帯状疱疹ウイルスに対しては1.9～5.1μg/mLであった33),34),35),36),37),38)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人にファムシクロビル250、500、1000mgを単回経口投与したとき、ファムシクロビルは速やかに代謝され、血漿中には活性代謝物であるペンシクロビルが検出された。血漿中ペンシクロビルの薬物速度論的パラメータは下記の通りであった。ペンシクロビルのCmax及びAUCは投与量の増加に伴って、用量相関的に増加した11)。
| 投与量 | Cmax （μg/mL） |
tmax （hr） |
AUC0-∞ （μg・hr/mL） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| 250mg | 1.45±0.36 | 0.91±0.55 | 3.84±1.32 | 1.84±0.57 |
| 500mg | 3.21±0.62 | 0.78±0.31 | 8.61±1.32 | 1.97±0.32 |
| 1000mg | 5.76±1.52 | 1.00±0.42 | 16.50±2.33 | 2.03±0.37 |
n＝8、平均値±標準偏差
- 16.1.2反復投与
健康成人にファムシクロビル750mg注3）を1日3回5日間反復経口投与したとき、反復による蓄積性は認められず、薬物動態に変化は認められなかった11)。 注3）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人にはファムシクロビルとして1回250mg（単純疱疹）又は500mg（帯状疱疹）を1日3回経口投与する。」である。
- 16.1.3生物学的同等性試験 ファムシクロビル錠250mg「日本臓器」
ファムシクロビル錠250mg「日本臓器」とファムビル錠250mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ファムシクロビルとして250mg）を健康成人男性に絶食単回投与して血漿中ペンシクロビル濃度を測定し、得られた薬物動態パラメーター（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された12)。
| ＼ | AUCt （μg・hr/mL） |
Cmax （μg/mL） |
tmax （hr） |
t1/2注4） （hr） |
|---|---|---|---|---|
| ファムシクロビル錠250mg「日本臓器」 | 4.53±0.85 | 2.19±0.61 | 0.85±0.39 | 2.12±0.30 |
| ファムビル錠250mg | 4.47±0.89 | 2.21±0.69 | 0.90±0.71 | 2.26±0.50 |
n＝23、平均値±標準偏差 注4）n＝22
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1生物学的利用率
健康成人にファムシクロビル500mgを経口投与及びペンシクロビル400mgを静脈内投与して算出した絶対的生物学的利用率は77±8%であった（外国人データ）13)。
- 16.2.2食事の影響
食事により血漿中ペンシクロビルのtmaxは僅かに遅延し、Cmax及びAUCは僅かに減少したが、臨床上特に問題となる変化ではなかった14)。
- 16.2.3吸収部位
ラットに14C-ファムシクロビルを投与した検討より、ファムシクロビルの吸収部位は小腸上部であり、胃からの吸収は少ないことが示唆されている15)。
16.3 分布
- 16.3.1分布容積
健康成人にペンシクロビル400mgを1時間静脈内投与したときの分布容積は、85.3±13.7Lであった（外国人データ）13)。
- 16.3.2血漿蛋白結合率
ペンシクロビル：6.4～16.0%（in vitro）16)
- 16.3.3血球移行性（血液/血漿比）
ペンシクロビル：1.07～1.17（in vitro）17)
- 16.3.4乳汁及び胎児移行
授乳中ラットに14C-ファムシクロビル40mg/kgを経口投与したとき、tmax（投与後0.5時間）の乳汁中に、血漿中の約8倍の放射能濃度が認められたが、投与後24時間にはほとんど消失した。また、同用量を妊娠ラットに経口投与したとき、母獣の血漿中放射能濃度より低濃度であるが胎児への移行が認められた15)。
16.4 代謝
ファムシクロビルは、経口投与後、脱アセチル化により6-デオキシペンシクロビルを経て、ペンシクロビルに酸化される。 ヒト肝を用いた検討において、6-デオキシペンシクロビルからペンシクロビルへの酸化的代謝活性は、ミクロゾームにはほとんど認められず、サイトゾールで高い活性を示した。またその反応にはアルデヒドオキシダーゼの関与が示唆された18),19)。
16.5 排泄
健康成人にファムシクロビル250～1000mg注3）を単回経口投与したとき、ペンシクロビルの主な排泄経路は尿中であり、24時間以内の尿中にペンシクロビル及び6-デオキシペンシクロビルがそれぞれ投与量の53.35～60.92%及び5.06～6.40%排泄され、ファムシクロビルは検出されなかった11)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害者
腎機能障害者にファムシクロビル500mgを単回経口投与したとき、腎機能の低下に伴い、ペンシクロビルのCmax及びAUCの増加、t1/2の延長及び尿中排泄率の減少が観察された。クレアチニンクリアランス値の低下に従いペンシクロビルの腎クリアランスは直線的な低下を示し、ペンシクロビルの消失は腎機能低下の程度により影響を受けることが確認された（外国人データ）1)。
| ＼ | CLcr注6） （mL/min） |
Cmax （μg/mL） |
tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
|---|---|---|---|---|---|
| 健康成人（n=9） | 92±9 | 2.83±0.28 | 0.89±0.10 | 2.15±0.17 | |
| 腎機能障害者 （n=6） |
軽度注5） | 70±6 | 3.26±0.31 | 0.79±0.08 | 2.47±0.21 |
| 中等度注5） | 43±6 | 4.45±0.64 | 1.38±0.29 | 3.87±0.50 | |
| 高度注5） | 18±6 | 5.31±0.41 | 1.13±0.22 | 9.85±3.12 |
| ＼ | AUC0-∞ （μg・hr/mL） |
CLr （L/hr） |
尿中排泄率 （0～24時間、投与量に対する%） |
|
|---|---|---|---|---|
| 健康成人（n=9） | 8.20±1.02 | 31.9±4.2 | 58.4±3.5 | |
| 腎機能障害者 （n=6） |
軽度注5） | 8.76±0.82 | 27.3±2.7 | 58.0±3.3 |
| 中等度注5） | 26.08±7.62 | 10.8±2.2注7） | 54.1±5.1注7） | |
| 高度注5） | 71.03±25.96 | 3.2±0.7 | 37.2±4.2 |
平均値±標準誤差 注5）軽度：60≦CLcr≦80mL/min、中等度：30≦CLcr≦59mL/min、高度：5≦CLcr≦29mL/min 注6）平均値±標準偏差 注7）n＝5
- 16.6.2肝機能障害者
代償性の慢性肝疾患患者にファムシクロビル500mgを単回経口投与したとき、健康成人に比べて、ペンシクロビルのCmaxの低下、tmaxの延長がみられたものの、t1/2及びAUCには差を認めなかった。この結果から、肝障害のある患者における用量調節は必要ないと考えられた（外国人データ）20)。
- 16.6.3高齢者
高齢者（65～73歳、クレアチニンクリアランス値平均85mL/min）にファムシクロビル250mgを単回経口投与したとき、ペンシクロビルのCmax及びAUCは健康成人（20～27歳、クレアチニンクリアランス値平均89mL/min）に比べて高かったものの、その変化の程度は小さかったことから年齢のみの理由によってファムシクロビルの用法・用量を調節する必要はないと考えられた21)。
16.7 薬物相互作用
ファムシクロビルと、アロプリノール、テオフィリン又はジゴキシンとの併用投与により、ファムシクロビル及びこれら併用薬剤の薬物動態に臨床的に有意な変化は認められなかった。また、ファムシクロビルとシメチジン、プロメタジンとの併用投与により、ファムシクロビルの薬物動態に臨床的に有意な変化は認められなかった（外国人データ）22),23),24),25),26),27)。
16.8 その他
- 16.8.1ファムシクロビル錠500mg「日本臓器」の溶出挙動
ファムシクロビル錠500mg「日本臓器」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、ファムビル錠250mgと生物学的同等性が確認された含量違いのファムシクロビル錠250mg「日本臓器」と溶出挙動の比較により、生物学的に同等とみなされた12)。