18.1 作用機序

• 〈効能共通〉

1. 18.1.1イプタコパンは補体B因子に結合してその活性を阻害することで、C3転換酵素の活性を阻害して補体第二経路の活性化を阻害し、下流のC5転換酵素形成を含むカスケード反応を阻止する。

• 〈発作性夜間ヘモグロビン尿症〉

1. 18.1.2発作性夜間ヘモグロビン尿症患者において、イプタコパンは膜侵襲複合体形成を阻害して血管内溶血を抑制するとともに、C3フラグメントのオプソニン化を阻害して血管外溶血を抑制する。

• 〈C3腎症〉

1. **18.1.3C3腎症では、補体第二経路が過剰に活性化して分解されたC3が糸球体に沈着し炎症が生じることにより、腎機能が低下して、最終的に腎不全に至る。C3腎症患者において、イプタコパンは補体B因子に結合することにより補体第二経路の過剰な活性化を阻害する11)。

18.2 補体B因子への結合作用

イプタコパンは競合結合アッセイでレポーター分子の補体B因子触媒ドメインへの結合を阻害した（IC50値：9.6nM）12)（in vitro）。

18.3 補体第二経路活性化の阻害作用

1. 18.3.1イプタコパンはマウス血清でC3フラグメント沈着を阻害し、ヒト血清で膜侵襲複合体の形成を阻害した12)（in vitro）。

2. 18.3.2イプタコパンは発作性夜間ヘモグロビン尿症患者由来赤血球の溶血及び赤血球表面へのC3フラグメント沈着を阻害した11)（in vitro）。

3. 18.3.3イプタコパンは、関節炎を自然発症するマウス血清を移入することにより作製した関節炎モデルマウス11)、及びラット尿細管上皮タンパク質Fx1Aに対する抗体を含有したヒツジ血清を投与して作製した受動的ヘイマン腎炎モデルラットに対し、疾患の進行又は発症を抑制した13)（in vivo）。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康成人（24例）に本剤25、100及び400mg注1）を単回経口投与したとき、投与1.5～2.25時間後（中央値）にCmaxに到達し、曝露量は用量比を下回った。T1/2は13.2～24.7時間であった1)。

平均値±標準偏差　※中央値（最小値～最大値）

日本人健康成人に本剤25、100及び400mgを単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移（平均値±標準偏差）

2. 16.1.2反復投与

健康成人（6例）に本剤200mgを1日2回反復経口投与したとき、投与約2時間後（中央値）にCmaxに到達した。トラフ濃度の推移から投与約5日目で定常状態に達し、投与14日目の累積率は約1.4であった。本剤200mgを1日2回反復経口投与したときの、定常状態におけるイプタコパンのT1/2は、25時間であった。本剤25mg～200mg注1）1日2回反復経口投与したとき、25～100mgの用量間では曝露量の増加は用量比を下回ったが、100mg及び200mg間では概ね用量に比例して曝露量が増加した2)（外国人データ）。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人（12例）に本剤100mg注1）を空腹時及び高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、イプタコパンの曝露量は食事による影響を受けなかった2)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1血漿蛋白結合率

イプタコパンは全身循環血中でB因子に結合することにより濃度依存的な血漿蛋白結合を示した。イプタコパンの1000～10000ng/mLの血漿中濃度において、血漿蛋白結合率は75%～93%であった3)（in vitro）。

2. 16.3.2体組織への分布

健康成人（6例）に本剤200mgを1日2回反復経口投与したとき、定常状態における見かけの分布容積は288Lであった2)（外国人データ）。

16.4 代謝

イプタコパンの主な消失経路は代謝であった。イプタコパンの代謝にはN-脱アルキル化、O-脱エチル化、酸化等があり、主にCYP2C8（酸化的代謝における寄与率98%）により代謝される4)。健康成人に14C標識した本剤100mg注1）を単回経口投与したときの血漿中の主な成分は未変化体であるイプタコパンであり、血漿中総放射能のAUC0-48hの83.0%であった5)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人に14C標識した本剤100mg注1）を単回経口投与したときの、総放射能（イプタコパン及び代謝物）の平均総排泄率は、投与量のそれぞれ便中71.5%及び尿中24.8%であり、投与量の96%以上が排泄された。未変化体として投与量の17.9%が尿中に、16.8%が便中に排泄された5)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害者**

母集団薬物動態解析を用いて、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者及びC3腎症患者における腎機能障害がイプタコパンの曝露量に及ぼす影響を評価した。その結果、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者では、腎機能が正常な患者（98例）、軽度（eGFR 60以上、90mL/min/1.73m2未満）（45例）、中等度（eGFR 30以上、60mL/min/1.73m2未満）（17例）及び重度（eGFR 30mL/min/1.73m2未満）（1例）の腎機能障害患者におけるイプタコパンのAUCtauの平均値は、それぞれ32100、37500、43800及び47000ng・h/mL、Cmaxの平均値はそれぞれ3940、4480、5170及び5610ng/mLと推定された。C3腎症患者では、腎機能が正常な患者（46例）、軽度（eGFR 60以上、90mL/min/1.73m2未満）（26例）、中等度（eGFR 30以上、60mL/min/1.73m2未満）（20例）及び重度（eGFR 30mL/min/1.73m2未満）（8例）の腎機能障害患者におけるイプタコパンのAUCtauの平均値は、それぞれ31560、31900、40610及び48950ng・h/mL、Cmaxの平均値はそれぞれ3910、3680、4790及び5170ng/mLと推定された。なお、透析患者については評価を行っていない。

2. 16.6.2肝機能障害者

軽度（Child-Pugh分類A）、中等度（Child-Pugh分類B）又は重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者に本剤200mgを単回経口投与し、肝機能障害がイプタコパンの曝露量に及ぼす影響を評価した。血漿中のイプタコパンについて、軽度の肝機能障害患者（8例）ではCmaxが約1.04倍に増加したが、中等度（8例）又は重度（6例）の肝機能障害患者では変化は認められなかった。軽度及び重度の肝機能障害患者ではいずれもAUCinfが1.03倍に増加したが、中等度の肝機能障害患者では変化は認められなかった。その一方、血漿中の非結合型のイプタコパンについて、軽度、中等度及び重度の肝機能障害患者でCmaxはそれぞれ1.38倍、1.67倍及び2.11倍に増加した。また、AUCinfはそれぞれ1.48倍、1.58倍及び3.71倍に増加した6)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1クロピドグレル

健康成人（18例）にクロピドグレル（CYP2C8阻害剤）を投与初日に300mg、2日目から75mgを1日1回4日間反復経口投与し、2日目に本剤100mg注1）を単回投与したとき、本剤の単独投与時に対するクロピドグレル併用時のイプタコパンのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.05及び1.36であった7)（外国人データ）。

2. 16.7.2シクロスポリン

健康成人（20例）にシクロスポリン（OATP1B1/1B3阻害剤）175mgを1日2回4日間反復経口投与し、1日目に本剤100mg注1）を単回投与したとき、本剤の単独投与時に対するシクロスポリン併用時のイプタコパンのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.41及び1.50であった7)（外国人データ）。

3. 16.7.3ジゴキシン、ロスバスタチン

健康成人（17例）に本剤200mgを1日2回15日間反復経口投与し、投与6日目にジゴキシン（P-gpの基質）0.25mg及びロスバスタチン（OATP1B1/1B3の基質）10mgを単回投与したとき、ジゴキシンの単独投与時に対する本剤併用時のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.08及び1.02であった。ロスバスタチンの単独投与時に対する本剤併用時のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.00及び1.01であった7)（外国人データ）。

4. 16.7.4In vitro試験

In vitro試験においてイプタコパンはCYP2C8の阻害作用及びCYP3A4の誘導作用を示した8)。

注1）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイプタコパンとして1回200mgを1日2回経口投与する」である。