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下記の状態で、利尿剤等を投与しても十分な心機能改善が得られない場合
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急性心不全
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下記の状態で、ジギタリス製剤、利尿剤等の基礎治療剤を投与しても十分な効果が得られない場合
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慢性心不全（軽症～中等症）
効能・効果
用法・用量
- 〈急性心不全〉
成人にはピモベンダンとして1回2.5mgを経口投与する。なお、患者の病態に応じ、1日2回経口投与することができる。また、必要に応じて、ジギタリス製剤等と併用する。
- 〈慢性心不全（軽症～中等症）〉
通常、成人にはピモベンダンとして1回2.5mgを1日2回食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、ジギタリス製剤、利尿剤等と併用する。
使用上の注意
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8.1本剤の投与中は血圧、心拍数、心電図、尿量等、患者の状態を定期的に観察すること。特に心室性期外収縮、心室頻拍等の不整脈が発現した場合には、減量（例えば1回1.25mg）又は休薬するなど適切な処置を行うこと。他の強心剤と併用する場合には、副作用が増強するおそれがあるので低用量（例えば1回1.25mg）から投与開始するなど注意して投与すること。
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8.2慢性心不全患者での長期生命予後に対する本剤の安全性は確立されていない1)。本剤の長期使用にあたっては、患者の症状に応じて低用量（例えば1回1.25mg）から開始するなど適切な処置を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1肥大型閉塞性心筋症、閉塞性弁疾患の患者
流出路閉塞が増強するおそれがある。
- 9.1.2急性心筋梗塞の患者
不整脈があらわれることがある。
- 9.1.3重篤な不整脈のある患者及び高度の房室ブロックのある患者
不整脈を助長することがある。
- 9.1.4重篤な脳血管障害のある患者
血管拡張作用による血圧低下が病態を悪化させるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重篤な腎機能障害のある患者
血中濃度が高くなり、副作用が発現しやすくなるおそれがある。
- 9.2.2腎障害のある患者
利尿剤を併用する場合には、利尿剤を減量するなど適切な処置を行うこと。本剤による循環動態の改善により利尿が促進され、脱水傾向となることがあり、腎障害が悪化するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝機能障害のある患者
血中濃度が高くなり、副作用が発現しやすくなるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、妊娠前及び妊娠初期投与試験（経口300mg/kg）で胚死亡率の増加が認められている。また、周産期投与試験(経口100mg/kg)で出生児体重の低下が認められている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物試験（ラット）で乳汁中への移行が認められている2)。また、授乳期投与試験（ラット）で出生児体重の低下が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
低用量（例えば1回1.25mg）から投与を開始するなど注意すること。なお、増量する場合は患者の副作用・臨床症状を十分観察しながら行うこと。一般に高齢者では肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすいと推定される。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| BUNの上昇 | 頻度不明 |
| クレアチニンの上昇 | 頻度不明 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| 上室性頻拍 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 咳 | 1〜5%未満 |
| 喀痰 | 1〜5%未満 |
| 好酸球の上昇 | 1〜5%未満 |
| 尿酸値の上昇 | 1〜5%未満 |
| 心房粗動 | 頻度不明 |
| 心房細動 | 頻度不明 |
| 息苦しさ | 1〜5%未満 |
| 悪心・嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 房室ブロック | 頻度不明 |
| 手のむくみ | 1〜5%未満 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 白血球減少 | 頻度不明 |
| 皮疹 | 1〜5%未満 |
| 胸やけ | 1〜5%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 血小板減少 | 頻度不明 |
| 貧血 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 頭重感 | 1〜5%未満 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 顔面潮紅 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ピモベンダンは、心筋の収縮調節蛋白（トロポニンC）のCa2＋に対する感受性増強作用（イヌ、イタチ）とPDE-III活性抑制（モルモット）を併せ持つことにより陽性変力作用をあらわす17),18),19)。また、PDE-III活性抑制作用により血管拡張作用（ラット、ブタ）をあらわす20),21)。
18.2 陽性変力作用
摘出乳頭筋（モルモット）の収縮力及び単回経口投与（イヌ）による心筋収縮能（LV-dp/dt max）を用量依存的に増加させた22),23)。また、摘出乳頭筋（モルモット）で、エネルギー効率を変化させることなく収縮力を増強させた24)。慢性心不全モデル（イヌ）で、心収縮能及び心拡張能を改善した25)。
18.3 血管拡張作用
KClで収縮させた摘出動脈及び静脈を弛緩させた（ラット）20)。また、冠血流量を増加させた（ブタ）21)。
18.4 代謝物の薬理作用
未変化体（ピモベンダン）は体内に投与された後、肝臓において代謝され脱メチル体となるが、この脱メチル体の陽性変力作用（モルモット）及びPDE活性抑制作用（モルモット）は未変化体の34倍及び12.6倍といずれも強い19),22)。
18.5 血行動態に対する作用
急性心不全患者において、ピモベンダン投与後30分から血行動態が変化し、1.5時間から有意に改善した26)。作用は、ピモベンダン投与12時間後も持続していた27)。また、全末梢血管抵抗及び肺動脈楔入圧を有意に低下させ、心拍出量及び1回拍出量を有意に改善させた9)。
18.6 カテコールアミンに対する反応性低下の回復
急性心不全患者でのカテコールアミンに対する反応性低下例で反応性が回復し、心拍出量及び1回拍出量が有意に改善した27)。
18.7 心機能、血圧、心拍数に対する作用
慢性心不全患者において、左室収縮末期径の減少及び左室内径短縮率の増大が認められた。なお、収縮期及び拡張期血圧並びに心拍数にはほとんど影響しなかった11)。
18.8 運動耐容能に対する作用
慢性心不全患者での心肺運動負荷試験において、AT（Anaerobic Threshold）値を有意に増大させた12)。また、身体活動能力指数を有意に改善した11),15)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人にピモベンダン2.5mgを経口投与した場合、未変化体（ピモベンダン）は約0.8時間後に、ピモベンダンの脱メチル体（活性を有する）は約1.3時間後にそれぞれ最高血中濃度（約8.4ng/mL、約3.5ng/mL）に達し、その後それぞれ血中濃度消失半減期（約1時間、約2時間）で減衰した3)。 なお、ピモベンダン2.5mgを健康成人に絶食時経口投与した場合、未変化体の最高血中濃度（Cmax）で約6倍、血中濃度曲線下面積（AUC）で約10倍の個体差がみられたが、活性代謝物である脱メチル体のCmaxでは約2倍、AUCでは約3倍の個体差であった4),5)。また、ピモベンダン2.5mgを急性心不全患者（慢性心不全の急性増悪期を含む）に経口投与した場合、未変化体のCmaxで約5倍、AUCで約7倍の個体差がみられたが、脱メチル体のCmax、AUCではそれぞれ約3倍の個体差であったと報告されている。この個体差は吸収・代謝にばらつきがあるためと考えられる。
- 16.1.2反復投与
健康成人にピモベンダン2.5mg又は5.0mg注1)を1日2回7日間反復経口投与したとき、蓄積性は認められなかった6)。
- 16.1.3生物学的同等性試験
- 〈ピモベンダン錠1.25mg「TE」〉
ピモベンダン錠1.25mg「TE」とアカルディカプセル1.25を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠又は1カプセル（ピモベンダンとして1.25mg）、健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ピモベンダン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された7)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-8 （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
T1/2 （hr） |
|
| ピモベンダン 錠1.25mg「TE」 |
13.94 ±8.06 |
7.12 ±2.36 |
1.00 ±0.37 |
0.99 ±0.32 |
| アカルディ カプセル1.25 |
13.24 ±7.21 |
7.13 ±2.40 |
0.75 ±0.26 |
0.99 ±0.24 |
平均値±標準偏差、n＝12
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
- 〈ピモベンダン錠2.5mg「TE」〉
ピモベンダン錠2.5mg「TE」とアカルディカプセル2.5を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠又は1カプセル（ピモベンダンとして2.5mg）、健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ピモベンダン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された7)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-8 （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
T1/2 （hr） |
|
| ピモベンダン 錠2.5mg「TE」 |
35.69 ±16.82 |
16.01 ±4.40 |
0.83 ±0.44 |
1.11 ±0.28 |
| アカルディ カプセル2.5 |
38.28 ±16.51 |
16.67 ±4.02 |
0.92 ±0.56 |
1.17 ±0.27 |
平均値±標準偏差、n＝12
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.3 分布
動物試験（ラット）では、経口投与した場合、消化管のほかに肝、腎、副腎、肺、心臓、膵臓、脾臓、唾液腺に分布し、脳には分布しなかった2)。
16.5 排泄
健康成人にピモベンダン2.5mgを経口投与した場合、尿中へは脱メチル体の非抱合体及び抱合体として排泄され、非抱合体の尿中排泄率（24時間）は投与量の約20～40%である3)。
16.8 その他
- 〈ピモベンダン錠0.625mg「TE」〉
ピモベンダン錠0.625mg「TE」は、ピモベンダン錠1.25mg「TE」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた8)。
注1)本剤の承認された用量は、急性心不全では1回2.5mg、病態に応じ1日2回、慢性心不全では1回2.5mg1日2回である。