ピタバスタチンCa・OD錠1mg「JG」

18.1 作用機序

ピタバスタチンは、コレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を拮抗的に阻害することにより、肝臓でのコレステロール合成を阻害する。その結果、肝臓のLDL受容体の発現が促進し、血液中から肝臓へのLDLの取り込み促進により血漿総コレステロールが低下する。また、肝臓での持続的なコレステロール合成阻害により血液中へのVLDL分泌が減少し、血漿トリグリセリドが低下する28)。

1. 18.1.1LDL受容体発現促進作用

ピタバスタチンは、ヒト肝癌由来細胞（HepG2細胞）においてLDL受容体mRNAの発現を促進し、LDLの結合量、取り込み量、アポB分解量が増加した29),30)（in vitro）。また、経口投与により用量依存的にLDL受容体の発現を促進した31)（モルモット）。

2. 18.1.2VLDL分泌低下作用

ピタバスタチンの経口投与により、VLDL-トリグリセリドの分泌は有意に低下した31)（モルモット）。

18.2 HMG-CoA還元酵素阻害作用

ピタバスタチンは、ラット肝ミクロゾームを用いた試験において、HMG-CoA還元酵素を拮抗的に阻害し、阻害作用のIC50値は6.8nMであった32)（in vitro）。

18.3 コレステロール合成阻害作用

ピタバスタチンは、HepG2細胞を用いた試験において、コレステロール合成を濃度依存的に阻害した29)（in vitro）。また、経口投与した場合のコレステロール合成阻害作用は肝臓に選択的であった32)（ラット）。

18.4 血漿脂質低下作用

ピタバスタチンの経口投与により、血漿総コレステロール、血漿トリグリセリドは有意に低下した31),32)（モルモット、イヌ）。

18.5 脂質蓄積及び内膜肥厚抑制作用

ピタバスタチンは、酸化LDLを負荷したマクロファージ（マウス単球由来株細胞）においてコレステロールエステルの蓄積を抑制した33)（in vitro）。また、経口投与により頚動脈擦過モデルにおける内膜肥厚を有意に抑制した34)（ウサギ）。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1生物学的同等性試験

• 〈ピタバスタチンCa・OD錠4mg「JG」〉

1. (1)水なしで服用

健康成人男性にピタバスタチンCa・OD錠4mg「JG」とリバロOD錠4mgのそれぞれ1錠（ピタバスタチンカルシウムとして4mg）を、絶食時単回経口投与して血漿中ピタバスタチン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（クロスオーバー法）2)。

（Mean±S.D., n=22）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

2. (2)水ありで服用

健康成人男性にピタバスタチンCa・OD錠4mg「JG」とリバロOD錠4mgのそれぞれ1錠（ピタバスタチンカルシウムとして4mg）を、絶食時単回経口投与して血漿中ピタバスタチン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（クロスオーバー法）2)。

（Mean±S.D., n=22）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

ピタバスタチンの血漿蛋白結合率は高く、ヒト血漿及び4%ヒト血清アルブミンで99.5～99.6%、0.06%ヒトα1酸性糖蛋白で94.3～94.9%であった3)（in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1代謝経路

ピタバスタチンは、体内でラクトン体への環化、側鎖のβ酸化、キノリン環の水酸化及びグルクロン酸あるいはタウリン抱合化等により代謝された4),5)（ラット、ウサギ、イヌ）。

2. 16.4.2血中及び尿中代謝物

健康成人男性にピタバスタチンを投与したとき、血液中では未変化体及び主代謝物であるラクトン体が認められ、その他の代謝物としてはプロパン酸誘導体、8位水酸化体がわずかに認められた。尿中では未変化体、ラクトン体、デヒドロラクトン体、8位水酸化体及びこれらの抱合体がいずれもわずかに認められた6),7)。

3. 16.4.3代謝酵素

ピタバスタチンは、ヒト肝ミクロゾームを用いた代謝試験においてわずかに代謝され、主にCYP2C9により8位水酸化体を生じた3)（in vitro）。

16.5 排泄

1. 16.5.1排泄経路

ピタバスタチンの主たる排泄経路は糞中排泄であった5)（ラット、イヌ）。

2. 16.5.2排泄率

健康成人男性各6例にピタバスタチンカルシウムとして2mg、4mgを単回経口投与したとき、尿中排泄率は低く、未変化体で0.6%未満、ラクトン体で1.3%未満、合計でも2%未満であった。 また、健康成人男性6例にピタバスタチンカルシウムとして4mgを1日1回7日間反復経口投与した場合、未変化体及びラクトン体の尿中排泄量は初回から7回目の投与まで増加を示さず、投与終了とともに速やかに減少した8)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害（血清クレアチニン基準値上限の1.5倍以上3倍以下）を有する高コレステロール血症患者6例と腎機能が正常な高コレステロール血症患者6例にピタバスタチンカルシウムとして2mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、腎機能障害患者の投与7日目の血漿中濃度は腎機能正常者に比しCmaxで1.7倍、AUCで1.9倍を示した9)。

2. 16.6.2肝機能障害患者

3. (1)肝硬変患者

外国人肝硬変患者12例と外国人健康成人6例にピタバスタチンカルシウムとして2mgを単回経口投与したとき、血漿中濃度は健康成人に比しChild-Pugh grade Aの患者ではCmaxで1.3倍、AUCで1.6倍、Child-Pugh grade Bの患者ではCmaxで2.7倍、AUCで3.9倍を示した10)。

2. (2)肝機能障害患者（脂肪肝）

肝機能障害患者（脂肪肝）6例と肝機能正常者6例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして2mgを7日間反復経口投与したとき、薬物動態への影響は少なかった11)。

3. 16.6.3小児

小児家族性高コレステロール血症患者（男児）各7例にピタバスタチンカルシウムとして1mg又は2mgを1日1回朝食前に52週間反復経口投与した。8週時又は12週時における投与1時間後の血漿中未変化体の濃度は次表のとおりであった12)。

平均値±標準偏差（n=7） 注1）投与8週時又は12週時に測定

4. 16.6.4高齢者

高齢者6例と非高齢者5例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして2mgを5日間反復経口投与したとき、両群の薬物動態パラメータに差は認められなかった6)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1臨床試験

2. (1)シクロスポリン

健康成人男性6例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして2mgを6日間反復経口投与し、6日目の投与1時間前にシクロスポリン2mg/kgを単回経口投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度はCmaxで6.6倍、AUCで4.6倍に上昇した13)。

2. (2)フィブラート系薬剤

外国人健康成人24例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして4mgを6日間反復経口投与し、8日目からフェノフィブラート又はゲムフィブロジルを7日間併用投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度（AUC）はフェノフィブラートで1.2倍、ゲムフィブロジルで1.4倍に上昇した14)。

2. 16.7.2In vitro試験

ピタバスタチンはCYP分子種のモデル基質に対する阻害試験では、CYP2C9の基質のトルブタミド、CYP3A4の基質のテストステロンの代謝に影響しなかった3),15)。また、ピタバスタチンの肝臓への取り込みに有機アニオントランスポーターOATP1B1（OATP-C/OATP2）が関与しており、シクロスポリン、エリスロマイシン及びリファンピシンによって取り込みが阻害された16)。

16.8 その他

• 〈ピタバスタチンCa・OD錠1mg・2mg「JG」〉

ピタバスタチンCa・OD錠1mg「JG」及びピタバスタチンCa・OD錠2mg「JG」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、ピタバスタチンCa・OD錠4mg「JG」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた17),18)。