高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症
Clinical snapshot
ピタバスタチンCa錠4mg「日新」
ピタバスタチンカルシウム水和物
添付文書改訂
2024年01月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2重篤な肝障害又は胆道閉塞のある患者
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2.3シクロスポリンを投与中の患者
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2.4妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦
効能・効果
用法・用量
- 〈高コレステロール血症〉
通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして1～2mgを1日1回経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減し、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は1日4mgまでとする。
- 〈家族性高コレステロール血症〉
成人：通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして1～2mgを1日1回経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減し、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は1日4mgまでとする。 小児：通常、10歳以上の小児にはピタバスタチンカルシウムとして1mgを1日1回経口投与する。 なお、症状により適宜増減し、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は1日2mgまでとする。 （参考）
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錠1mg 錠2mg 錠4mg 高コレステロール血症 ○ ○ ○ 家族性高コレステロール血症 ○ ○ ○ -
錠1mg 錠2mg 錠4mg 高コレステロール血症 ― ― ― 家族性高コレステロール血症 ○ ○ ―
○：承認用法・用量あり ―：承認なし
使用上の注意
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8.1あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減も十分考慮すること。
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8.2肝機能検査を投与開始時より12週までの間に1回以上、それ以降は定期的（半年に1回等）に行うこと。
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8.3投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある以下の患者
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甲状腺機能低下症のある患者
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遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者
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薬剤性の筋障害の既往歴のある患者
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アルコール中毒のある患者
- 9.1.2重症筋無力症又はその既往歴のある患者
重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者
本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。
- 9.2.2腎障害又はその既往歴のある患者
横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝障害又は胆道閉塞のある患者
投与しないこと。これらの患者では本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、肝障害を悪化させるおそれがある。
- 9.3.2肝障害又はその既往歴のある患者
肝障害を悪化させるおそれがある。本剤は主に肝臓に多く分布して作用する。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）での周産期及び授乳期投与試験（1mg/kg以上）において分娩前又は分娩後の一時期に母動物の死亡が認められている。また、ウサギでの器官形成期投与試験（0.3mg/kg以上）において母動物の死亡が認められている。ラットに他のHMG-CoA還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎児の骨格奇形が報告されている。更にヒトでは、他のHMG-CoA還元酵素阻害剤で、妊娠3ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある。
9.6 授乳婦
投与しないこと。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
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9.7.1運動の頻度や強度、CK上昇に注意すること。小児では運動の頻度や強度が成人に比べて大きくなる場合があり、筋障害があらわれやすいおそれがある。
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9.7.2国内において10歳未満、海外において6歳未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
副作用が発現した場合には減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
相互作用
- 本剤は肝チトクロームP450（CYP）によりほとんど代謝されない（CYP2C9でわずかに代謝される）。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| シクロスポリン （サンディミュン） （ネオーラル） |
急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症等の重篤な有害事象が発現しやすい。また、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。 | シクロスポリンにより本剤の血漿中濃度が上昇（Cmax6.6倍、AUC4.6倍）する。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| フィブラート系薬剤 • ベザフィブラート等 |
急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。 | 両剤とも横紋筋融解症が報告されている。 危険因子:腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者 |
| ニコチン酸 |
急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。 | 危険因子:腎障害がある場合 |
| コレスチラミン | 本剤の血中濃度が低下する可能性があるので、コレスチラミンの投与後十分な間隔をあけて本剤を投与することが望ましい。 | 同時投与により本剤の吸収が低下する可能性がある。 |
| エリスロマイシン |
急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれるおそれがある。自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。 | 左記薬剤により本剤の肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられる。 |
| リファンピシン |
併用により本剤のCmaxが2.0倍、AUCが1.3倍に上昇したとの報告がある。 | 左記薬剤により本剤の肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ACTH上昇 | 1%未満 |
| AL-P上昇 | 1%未満 |
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 1%未満 |
| CK上昇 | 頻度不明 |
| LDH上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 |
| アルドステロン上昇 | 1%未満 |
| アルドステロン低下 | 1%未満 |
| クームス試験の陽性化 | 1%未満 |
| グロブリン上昇 | 1%未満 |
| コリンエステラーゼ上昇 | 1%未満 |
| コルチゾール上昇 | 1%未満 |
| こわばり感 | 1%未満 |
| しびれ | 頻度不明 |
| じん麻疹 | 1%未満 |
| そう痒 | 頻度不明 |
| テストステロン低下 | 頻度不明 |
| ビリルビン上昇 | 1%未満 |
| ほてり | 1%未満 |
| ミオグロビン上昇 | 1%未満 |
| めまい | 頻度不明 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 不眠 | 1%未満 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 口内炎 | 1%未満 |
| 口渇 | 1%未満 |
| 味覚異常 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 嘔気・悪心 | 頻度不明 |
| 好酸球増多 | 1%未満 |
| 尿潜血 | 1%未満 |
| 尿酸値上昇 | 1%未満 |
| 抗核抗体の陽性化 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 消化不良 | 1%未満 |
| 疲労感 | 1%未満 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球増多 | 1%未満 |
| 白血球減少 | 1%未満 |
| 皮膚疼痛 | 1%未満 |
| 眠気 | 1%未満 |
| 眼のちらつき | 1%未満 |
| 着色尿 | 1%未満 |
| 筋痙攣 | 1%未満 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 耳閉感 | 1%未満 |
| 胃不快感 | 頻度不明 |
| 脱力感 | 頻度不明 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 腹部膨満感 | 1%未満 |
| 舌炎 | 1%未満 |
| 血小板減少 | 1%未満 |
| 血清K上昇 | 1%未満 |
| 血清P上昇 | 1%未満 |
| 血清クレアチニン上昇 | 1%未満 |
| 血管性浮腫 | 頻度不明 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 1%未満 |
| 霧視 | 1%未満 |
| 頭痛・頭重感 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 1%未満 |
| 顆粒球減少 | 1%未満 |
| 食欲不振 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ピタバスタチンカルシウム水和物はコレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的に阻害することによってコレステロールの生合成を抑制する13) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1生物学的同等性試験
- 〈ピタバスタチンCa錠2mg「日新」〉
ピタバスタチンCa錠2mg「日新」とリバロ錠2mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ピタバスタチンカルシウムとして2mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された2) 。
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判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-36
（ng・hr/mL）Cmax
（ng/mL）Tmax
（hr）T1/2
（hr）ピタバスタチンCa錠2mg「日新」 78.69±22.00 33.48±8.85 0.8±0.2 3.9±1.1 リバロ錠2mg 76.64±26.42 33.54±10.20 0.7±0.2 4.1±1.1
（Mean±S.D., n=18）
- 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.6 特定の背景を有する患者
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16.6.1肝機能障害患者
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(1)肝硬変患者
外国人肝硬変患者12例と外国人健康成人6例にピタバスタチンカルシウムとして2mgを単回経口投与したとき、血漿中濃度は健康成人に比しChild-Pugh grade Aの患者ではCmaxで1.3倍、AUCで1.6倍、Child-Pugh grade Bの患者ではCmaxで2.7倍、AUCで3.9倍を示した3) 。
- (2)肝機能障害患者（脂肪肝）
肝機能障害患者（脂肪肝）6例と肝機能正常者6例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして2mgを7日間反復経口投与したとき、薬物動態への影響は少なかった4) 。
16.7 薬物相互作用
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16.7.1臨床試験
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(1)シクロスポリン
健康成人男性6例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして2mgを6日間反復経口投与し、6日目の投与1時間前にシクロスポリン2mg/kgを単回経口投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度はCmaxで6.6倍、AUCで4.6倍に上昇した5) 。
- (2)エリスロマイシン
外国人健康成人18例に1日4回エリスロマイシン500mgを6日間反復経口投与し、4日目の朝にピタバスタチンとして4mgを併用投与したとき、単独投与と比しピタバスタチンの血漿中濃度はCmaxで3.6倍、AUCで2.8倍に上昇した6) 。
- (3)リファンピシン
外国人健康成人18例に1日1回リファンピシン600mgを15日間反復経口投与し、11～15日目に1日1回ピタバスタチンとして4mgを併用投与したとき、単独投与と比しピタバスタチンの血漿中濃度はCmaxで2.0倍、AUCで1.3倍に上昇した6) 。
- (4)フィブラート系薬剤
外国人健康成人24例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして4mgを6日間反復経口投与し、8日目からフェノフィブラート又はゲムフィブロジルを7日間併用投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度（AUC）はフェノフィブラートで1.2倍、ゲムフィブロジルで1.4倍に上昇した7) 。
- 16.7.2In vitro 試験
ピタバスタチンはCYP分子種のモデル基質に対する阻害試験では、CYP2C9の基質のトルブタミド、CYP3A4の基質のテストステロンの代謝に影響しなかった8),9) 。また、ピタバスタチンの肝臓への取り込みに有機アニオントランスポーターOATP1B1（OATP-C/OATP2）が関与しており、シクロスポリン、エリスロマイシン及びリファンピシンによって取り込みが阻害された10) 。
16.8 その他
- 〈ピタバスタチンCa錠1mg「日新」〉
ピタバスタチンCa錠1mg「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成18年11月24日 薬食審査発第1124004号）」に基づき、ピタバスタチンCa錠2mg「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた11) 。
- 〈ピタバスタチンCa錠4mg「日新」〉
ピタバスタチンCa錠4mg「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号）」に基づき、ピタバスタチンCa錠2mg「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた12) 。