2型糖尿病
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、1型糖尿病の患者［インスリンの適用である。］
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2.3重度の肝機能障害のある患者
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2.4重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリンの適用である。］
効能・効果
用法・用量
通常、成人には、ビルダグリプチンとして50mgを1日2回朝、夕に経口投与する。なお、患者の状態に応じて50mgを1日1回朝に投与することができる。
使用上の注意
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8.1本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。
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8.2肝機能障害（肝炎を含む）があらわれることがあるので、本剤投与開始前、投与開始後1年間は少なくとも3ヵ月毎に、その後も定期的に肝機能検査を行うこと。
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8.3急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。
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8.4本剤投与中は、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。
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8.5低血糖及び低血糖症状を起こすおそれがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。
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8.6本剤とGLP-1受容体作動薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1心不全（NYHA分類III～IV）のある患者
使用経験がなく安全性が確立していない。
- 9.1.2低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
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脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
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栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
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激しい筋肉運動
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過度のアルコール摂取者
- 9.1.3腹部手術の既往又はイレウスの既往のある患者**
腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1中等度以上の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者
用法及び用量の調節を行うこと。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害のある患者
投与しないこと。肝機能障害が悪化するおそれがある。
- 9.3.2肝機能障害のある患者（重度の肝機能障害のある患者を除く）
肝機能障害が悪化するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット及びウサギ）で、胎児への移行が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
- 本剤は主に代謝により消失し、未変化体の尿中排泄率は23%であった。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 血糖降下作用を増強する薬剤• 糖尿病用剤• スルホニルアミド系及びスルホニルウレア系薬剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 α-グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進剤 GLP-1受容体作動薬 SGLT2阻害剤 • イメグリミン等 • β-遮断剤 サリチル酸剤 MAO阻害剤 フィブラート系薬剤等 |
低血糖症状が起こるおそれがある。血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること。 | 血糖降下作用の増強による。 |
| • 血糖降下作用を減弱する薬剤• アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン等 |
血糖値が上昇してコントロール不良になるおそれがある。血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。 | 血糖降下作用の減弱による。 |
| アンジオテンシン変換酵素阻害剤 | アンジオテンシン変換酵素阻害剤を併用している患者では、併用していない患者に比べて血管性浮腫の発現頻度が高かったとの報告がある。 | 機序は不明である。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ― | 1〜5%未満 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 1〜5%未満 |
| ― | 1〜5%未満 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 1〜5%未満 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 1%未満 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 頻度不明 |
| ALP増加 | 1%未満 |
| ALT増加 | 1%未満 |
| AST増加 | 1%未満 |
| CRP増加 | 1%未満 |
| γ-GTP増加 | 1%未満 |
| そう痒症 | 1%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| リパーゼ増加 | 1〜5%未満 |
| 上腹部痛 | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 体重増加 | 1%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 多汗症 | 1〜5%未満 |
| 悪寒 | 1%未満 |
| 悪心 | 1%未満 |
| 振戦 | 1〜5%未満 |
| 末梢性浮腫 | 1%未満 |
| 水疱 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 1%未満 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 無力症 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 皮膚剥脱 | 頻度不明 |
| 皮膚血管炎 | 頻度不明 |
| 空腹 | 1〜5%未満 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 胃食道逆流性疾患 | 1%未満 |
| 胆嚢炎 | 頻度不明 |
| 腹部不快感 | 1%未満 |
| 腹部膨満 | 1〜5%未満 |
| 蕁麻疹 | 1%未満 |
| 血中CK-MB増加 | 1〜5%未満 |
| 血中CK増加 | 1〜5%未満 |
| 血中アミラーゼ増加 | 1〜5%未満 |
| 血小板数減少 | 1%未満 |
| 関節痛 | 1%未満 |
| 頭痛 | 1%未満 |
| 高血圧 | 1%未満 |
| 鼓腸 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、インスリン分泌促進作用及びグルカゴン分泌抑制作用を有し、糖代謝において重要な役割を果たしている。ビルダグリプチンは、DPP-4を選択的かつ可逆的に阻害し、内因性GLP-1の濃度を高めることで、血糖依存性にインスリン分泌を促進させるとともにグルカゴン分泌を抑制し、血糖降下作用を発揮する40),41),42)。
18.2 DPP-4阻害作用
ビルダグリプチンはヒト血漿DPP-4を濃度依存的に阻害し、IC50値は2.7nMであった43)。また、ビルダグリプチンは、ヒトDPP-4（組換え体）に対して高い親和性を示し、Ki値は2～3nMであった40)。
18.3 血漿GLP-1に対する作用
2型糖尿病患者にビルダグリプチン50mgを1日2回7日間反復経口投与すると、血漿GLP-1濃度が上昇した2)。
18.4 インスリン抵抗性に対する作用
2型糖尿病患者にビルダグリプチン50mgを1日2回41日間反復経口投与し、インスリンクランプ試験を実施したところ、インスリン抵抗性を表す指標が改善した44),45)（外国人のデータ）。
18.5 血糖降下作用及び耐糖能改善作用
-
18.5.1前糖尿病期及び2型糖尿病のカニクイザルにビルダグリプチンを1日1回10週間反復経口投与すると、HbA1cが、投与前値に比較してそれぞれ0.6%及び1.2%低下した46)。
-
18.5.22型糖尿病患者にビルダグリプチン50mgを1日2回7日間反復経口投与すると、食後血糖及び空腹時血糖が低下した2)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人男子にビルダグリプチン25、50、100、200及び400mgを単回経口投与したとき、ビルダグリプチンは速やかに吸収され、血漿中の未変化体は投与後1.33～2.75時間で最高血漿中濃度に到達した。また、Cmax及びAUCは投与量の増加に比例して増大し、消失半減期は200mgまで約2時間であった1)。（本剤の用法及び用量は50mgを1日2回又は1回である。）
| Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC0-t （ng・hr/mL） |
T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|
| 272±77 | 2.00±1.26 | 1,139±80 | 1.77±0.23 |
n=6、平均値±標準偏差
- 16.1.2反復投与
2型糖尿病患者（16例）にビルダグリプチン50mgを1日2回7日間反復経口投与したときの、投与1日目及び7日目の薬物動態パラメータを以下に示す。 血漿中トラフ濃度より算出した累積率はおよそ1であり、ビルダグリプチン50mgを1日2回7日間反復投与したとき血漿中への累積は認められなかった2),3)。
| 投与日 | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC0-12hr （ng・hr/mL） |
T1/2 （hr） |
Rac |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 524±186 | ※1.0 （0.5、2.0） |
1,480±312 | 1.78±0.31 | － |
| 7 | 415±105 | ※1.0 （0.5、2.0） |
1,490±344 | 2.41±0.77 | 1.01±0.11 |
n=16、平均値±標準偏差、※：中央値（最小値、最大値）、Rac：累積率［投与7日目のAUC0-12hr/投与1日目のAUC0-12hr］
- 16.1.3生物学的同等性試験
ビルダグリプチン錠50mg「フェルゼン」とエクア錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ビルダグリプチンとして50mg） 健康成人男性に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された4)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-12 （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
T1/2 （hr） |
|
| ビルダグリプチン錠50mg「フェルゼン」 | 1121.805 ±222.134 |
269.602 ±84.643 |
1.6±0.8 | 1.8±0.3 |
| エクア錠50mg | 1111.369 ±206.175 |
291.075 ±76.421 |
1.7±0.8 | 1.8±0.2 |
（Mean±S.D., n=39）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人（24例）にビルダグリプチン100mgを食後に単回経口投与したとき、Cmaxは空腹時投与に比べ19%低下した。Tmaxは、ビルダグリプチン投与前に食事を摂取することにより1.75時間から2.5時間に延長された5)（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は50mgを1日2回又は1回である。）
| 投与日 | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC0-t （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|
| 空腹時 | 538±149 | ※1.75（0.75、4.0） | 2,500±564 |
| 食後 | 431±95 | ※2.5（0.5、6.0） | 2,215±403 |
n=24、平均値±標準偏差、※：中央値（最小値、最大値）
- 16.2.2生物学的利用率
健康成人（12例）にビルダグリプチン50mgを経口投与したときのバイオアベイラビリティは約85%であった6)（外国人のデータ）。
16.3 分布
ビルダグリプチンのin vitro血漿蛋白結合率は9.3%であった7)。
16.4 代謝
-
16.4.1ビルダグリプチンはCYP2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2E1、2J2、3A4では代謝されなかった。また、CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4/5を阻害せず、CYP1A2、2C8、2B6、2C9、2C19、3Aを誘導しなかった8),9),10)（in vitro）。
-
16.4.2健康成人男子（4例）に14C標識したビルダグリプチン100mgを単回経口投与したとき、血漿中には主として未変化体（血漿中全活性の25.7%）及びシアノ基が加水分解された不活性代謝物（M20.7、55.5%）が存在し、その他グルクロン酸抱合体（9.5%）及びアミド結合の加水分解代謝物（8.1%）が認められた。尿及び糞中の主な代謝物は、M20.7（56.5%）であり、その他にグルクロン酸抱合体（4.4%）、アミド結合の加水分解代謝物（3.7%）が認められた。グルクロン酸抱合体はビルダグリプチンと同等のジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害活性を示すが、M20.7の阻害活性は極めて弱く、アミド結合加水分解代謝物は阻害活性を示さなかった11),12),13),14),15)（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は50mgを1日2回又は1回である。）
16.5 排泄
-
16.5.1健康成人男子（6例）にビルダグリプチン50mgを単回経口投与した場合、投与後36時間までに未変化体として22.7%が尿中に排泄され、腎クリアランスは9.83L/hr（164mL/min）であった。ビルダグリプチンの尿中への排泄は、能動的な尿細管分泌の関与が示唆される1),16)。
-
16.5.2健康成人男子（4例）に14C標識したビルダグリプチン100mgを単回経口投与したとき、168時間以内に投与した放射能の85%が尿中に、15%が糞中に排泄された。尿及び糞中に排泄された未変化体の割合はそれぞれ投与量の23%及び5%であった11)（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は50mgを1日2回又は1回である。）
-
16.5.3ビルダグリプチンは基底膜側の有機アニオントランスポーター、有機カチオントランスポーター等によって輸送されない。また、P糖蛋白の輸送基質であることが示されている（みかけのKm値が0.5mM以上）17)（in vitro）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
軽度から重度の腎機能障害患者（24例）にビルダグリプチン100mgを単回経口投与したとき、ビルダグリプチンのAUC0-tは健康被験者に比べて軽度、中等度、重度の腎機能障害患者及び血液透析が必要な患者でそれぞれ2.01倍、1.31倍、2.33倍、1.42倍高く、Cmaxはそれぞれ1.66倍、1.08倍、1.56倍、1.24倍高かった。M20.7のAUC0-24hrは、軽度、中等度、重度の腎機能障害患者及び血液透析が必要な患者で健康被験者よりそれぞれ1.7倍、2.6倍、6.1倍、6.7倍高く、Cmaxはそれぞれ1.6倍、2.4倍、5.4倍、8.1倍高かった。透析によってビルダグリプチンは投与量の約3%が除去された。M20.7は透析によって血漿中濃度が透析前の50%以下に低下した18)。 軽度から重度の腎機能障害患者（48例）にビルダグリプチン50mgを1日1回14日間経口投与したとき、ビルダグリプチンのAUC0-24hrは健康被験者に比べて軽度、中等度、及び重度の腎機能障害患者でそれぞれ1.40倍、1.71倍、2.00倍高く、Cmaxはそれぞれ1.37倍、1.32倍、1.36倍高かった。M20.7のAUC0-24hrは、軽度、中等度、及び重度の腎機能障害患者で健康被験者よりそれぞれ1.66倍、3.20倍、7.30倍高く、Cmaxはそれぞれ1.57倍、2.56倍、5.55倍高かった。グルクロン酸抱合体のAUC0-24hrは、軽度、中等度、及び重度の腎機能障害患者で健康被験者よりそれぞれ1.35倍、2.69倍、7.25倍高く、Cmaxはそれぞれ1.13倍、1.60倍、3.00倍高かった19)（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は50mgを1日2回又は1回である。）
| 投与群 （腎機能障害の程度） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC0-t （ng・hr/mL） |
T1/2 （hr） |
CLR （L/hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 健康被験者 n=24 |
477±114 | ※1.00 （0.50、2.00） |
1,872±461 | 3.95±1.82 | 12.36±3.36 |
| 軽度 n=6 |
792±229 | ※1.50 （1.50、2.00） |
3,764±967 | 2.83±0.76 | 6.06±2.71 |
| 中等度 n=6 |
514±279 | ※1.25 （0.50、2.00） |
2,451±1,343 | 3.89±1.64 | 5.98±4.21 |
| 重度 n=6 |
745±235 | ※1.00 （0.50、4.00） |
4,363±2,069 | 3.55±0.35 | 1.44±0.75 |
| 血液透析の必要な患者 n=6 |
591±166 | ※1.50 （1.50、3.00） |
2,656±532 | 8.05±6.26 | － |
平均値±標準偏差、※：中央値（最小値、最大値） 軽度：CLcrが50～80mL/min、中等度：CLcrが30～50mL/min、 重度：CLcrが30mL/min未満
- 16.6.2肝機能障害患者
軽度から重度の肝機能障害患者（16例）にビルダグリプチン100mgを単回経口投与したとき、軽度及び中等度の肝機能障害患者におけるビルダグリプチンのAUC0-tは、それぞれ20%及び8%低下したが、重度の肝機能障害患者では22%上昇した。軽度、中等度の肝機能障害患者のCmaxは健康被験者と比べて約25%低かったが、重度の肝機能障害患者では健康被験者と同程度であった。軽度、中等度、重度の肝機能障害患者のM20.7のAUC0-tは、健康被験者と比べてそれぞれ27%、49%、92%高く、同様にCmaxはそれぞれ23%、46%、65%高かった20),21)（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は50mgを1日2回又は1回である。）
| 投与群 （肝機能障害の程度） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC0-t （ng・hr/mL） |
T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| 健康被験者 n=6 |
675±263 | ※1.25 （1.00、3.00） |
2,567±428 | 2.01±0.50 |
| 軽度 n=6 |
497±229 | ※1.25 （1.00、2.00） |
2,076±514 | 4.92±4.86 |
| 中等度 n=6 |
512±166 | ※1.00 （0.50、3.00） |
2,411±740 | 3.08±1.59 |
| 重度 n=4 |
632±247 | ※2.04 （1.00、4.00） |
3,322±1,472 | 2.40±0.25 |
平均値±標準偏差、※：中央値（最小値、最大値） 軽度：Child-Pughスコア5～6、中等度：Child-Pughスコア7～9、 重度：Child-Pughスコア10～12
- 16.6.3高齢者
70歳以上の高齢者（20例）にビルダグリプチン100mgを単回経口投与したときのAUC及びCmaxは、非高齢者（18～40歳）に比較してそれぞれ1.32倍及び1.18倍高かった22)（外国人のデータ）。（本剤の用法及び用量は50mgを1日2回又は1回である。）
16.7 薬物相互作用
日本人2型糖尿病患者（24例）を対象にビルダグリプチン50mgを1日2回及びボグリボース0.2mgを1日3回3日間併用投与したとき、投与3日目のビルダグリプチンのCmax及びAUC0-12hrは単独投与時と比べそれぞれ34%及び23%低下したが、DPP-4阻害への影響は認められなかったことから、ボグリボースとの併用時にビルダグリプチンの用量調節は必要ないと考えられた23)。 外国人健康成人を対象にアムロジピン、バルサルタン、シンバスタチン、ラミプリル、ワルファリン、ジゴキシン、また、外国人2型糖尿病患者を対象にグリブリド、ピオグリタゾン、メトホルミンとの薬物間相互作用を検討した。ビルダグリプチン及び併用薬の薬物動態は変化しなかった24),25),26),27),28),29)。