高リスク急性骨髄性白血病
Clinical snapshot
ビキセオス配合静注用
注射用ダウノルビシン塩酸塩・シタラビン リポソーム製剤
添付文書改訂
2024年03月01日
【警告】
-
1.1従来のダウノルビシン塩酸塩製剤又はシタラビン製剤の代替として本剤を投与しないこと。
-
1.2本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
-
1.3重篤な骨髄抑制に起因する感染、出血が起こることがあり、ときに致命的な経過をたどることがあるので、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
-
1.4ダウノルビシン塩酸塩が有する心筋障害に注意すること。定期的に心機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、治療を開始又は継続することの有益性が危険性を上回る場合にのみ使用すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
-
2.2心機能異常又はその既往歴のある患者［心筋障害があらわれることがある。］
効能・効果
用法・用量
- （1）寛解導入療法
通常、寛解導入療法として、本剤100ユニット（ダウノルビシン/シタラビンとして44mg/100mg）/m2（体表面積）を1日1回、90分かけて、最大2サイクルまで投与する。 1サイクル目として本剤を1、3、5日目に点滴静注する。1サイクル目に寛解に到達しなかった患者で、本剤への忍容性が良好な場合、1サイクル目の投与開始から2～5週間後に、2サイクル目として本剤を1、3日目に点滴静注する。
- （2）地固め療法
通常、地固め療法として、本剤65ユニット（ダウノルビシン/シタラビンとして29mg/65mg）/m2（体表面積）を1日1回、90分かけて、最大2サイクルまで投与する。 最後の寛解導入療法開始から5～8週間後に、1サイクル目として本剤を1、3日目に点滴静注する。1サイクル目の投与開始後に病態が進行していない患者で、本剤への忍容性が良好な場合、1サイクル目の地固め療法開始から5～8週間後に、2サイクル目として本剤を1、3日目に点滴静注する。
本剤の用量単位である1ユニットには、ダウノルビシン0.44mg及びシタラビン1mgが含まれる。
使用上の注意
-
8.1本剤はダウノルビシンとシタラビンをリポソームに封入した製剤であることから、本剤の有効性、安全性、薬物動態等は従来のダウノルビシン塩酸塩製剤又はシタラビン製剤と異なる。本剤を従来のダウノルビシン塩酸塩製剤又はシタラビン製剤の代替として使用しないこと。また、本剤を従来のダウノルビシン塩酸塩製剤又はシタラビン製剤と同様の用法・用量で投与しないこと。
-
8.2骨髄抑制（発熱性好中球減少症等）、ネフローゼ症候群等が起こることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に臨床検査（血液検査、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、骨髄抑制は遷延性に推移することがあるため、投与終了後も血球が回復するまで検査を継続すること。
-
8.3感染症が発現又は増悪することがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
-
8.4出血が発現又は増悪することがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
-
8.5心臓障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に心機能検査（心電図、心エコー等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
-
8.6ダウノルビシンの総投与量が25mg/kgを超えると、重篤な心筋障害を起こすことがあるので十分に注意すること。ダウノルビシンの総投与量については、他のアントラサイクリン系薬剤や関連化合物による前治療又は併用を考慮すること。
-
8.7過敏反応が起こることがあるので、本剤投与中は定期的にバイタルサイン（血圧、脈拍数）のモニタリングを行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
-
8.8腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
-
8.9痙攣、意識障害等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
-
8.10シタラビンに特有な副作用として眼症状、皮膚症状が知られている。眼症状は結膜炎、眼痛、羞明、眼脂、結膜充血、角膜潰瘍等が発現する。これらの症状は副腎皮質ホルモン点眼剤により予防及び軽減することができる。皮膚症状は四肢末端に発疹、発赤、紅斑（しばしば高度の痛みを伴う）等が発現する。これらの症状は副腎皮質ホルモン剤により軽減することができる。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1骨髄抑制のある患者
骨髄抑制を増悪させるおそれがある。
- 9.1.2感染症を合併している患者
骨髄抑制により、感染症を増悪させるおそれがある。
- 9.1.3出血性素因のある患者
骨髄抑制により、出血傾向を増悪させるおそれがある。
- 9.1.4心臓障害のある患者
心臓障害を増悪させるおそれがある。
- 9.1.5ウィルソン病又はその他の銅代謝疾患のある患者
治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与すること。投与の際は臨床検査（血液検査、尿検査等）を実施し、急性銅中毒の徴候又は症状があらわれた場合は、本剤の投与を中止すること。本剤は添加剤としてグルコン酸銅（1バイアルあたり銅14mgに相当）を含有する。
9.2 腎機能障害患者
副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
副作用が強くあらわれるおそれがある。ビリルビン値が3mg/dLを超える患者は臨床試験では除外されている。
9.4 生殖能を有する者
-
9.4.1妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
-
9.4.2男性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
-
9.4.3小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（マウス、ラット）においてダウノルビシン塩酸塩及びシタラビンは催奇形作用を示すことが報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。
9.7 小児等
低出生体重児、新生児又は乳児に対する臨床試験は実施していない。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 他の抗悪性腫瘍剤 放射線照射 |
骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、併用療法を行う場合には患者の状態を観察しながら、減量するなど慎重に行うこと。 | 骨髄抑制等の相加・相乗作用による。 |
| 投与前の心臓部あるいは縦隔への放射線照射 潜在的に心筋障害を有する他の抗悪性腫瘍剤 • アントラサイクリン系薬剤等 |
心筋障害が増強されるおそれがある。 | 心筋に対する蓄積毒性が増強される。 |
| フルシトシン | 骨髄抑制の副作用が増強することがあるので、患者の状態を観察しながら、減量するなど慎重に投与すること。 | 骨髄抑制の相加・相乗作用による。 |
| フルシトシン | シタラビンはフルシトシンの効果を減弱させるとの報告がある。 | フルシトシンの血中濃度の低下による。 |
| フルダラビン | 骨髄抑制等の副作用が増強するおそれがある。 | in vivo試験及びin vitro試験において、シタラビンの活性代謝物であるAra-CTPの細胞内濃度の上昇が認められている。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| インフルエンザ様疾患 | 1%未満 |
| うつ病 | 頻度不明 |
| しゃっくり | 1%未満 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| ドライアイ | 頻度不明 |
| びくびく感 | 1%未満 |
| ぶどう膜炎 | 1%未満 |
| メレナ | 1%未満 |
| ラ音 | 1%未満 |
| リンパ節症 | 1%未満 |
| リンパ節痛 | 1%未満 |
| 上気道うっ血 | 1%未満 |
| 上気道咳症候群 | 1%未満 |
| 下痢（24.3%） | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 1%未満 |
| 代謝性アルカローシス | 1%未満 |
| 低アルブミン血症 | 頻度不明 |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 |
| 低ナトリウム血症 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 低酸素症 | 頻度不明 |
| 体位性めまい | 1%未満 |
| 体液貯留 | 1%未満 |
| 体調不良 | 1%未満 |
| 体重増加 | 1%未満 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 健忘 | 1%未満 |
| 側腹部痛 | 1%未満 |
| 傾眠 | 1%未満 |
| 僧帽弁閉鎖不全症 | 1%未満 |
| 光視症 | 1%未満 |
| 凝血異常 | 1%未満 |
| 処置による疼痛 | 1%未満 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 口内乾燥 | 1%未満 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口唇損傷 | 1%未満 |
| 口唇障害 | 頻度不明 |
| 口渇 | 1%未満 |
| 口腔内潰瘍形成 | 頻度不明 |
| 口腔内痛 | 頻度不明 |
| 口腔咽頭不快感 | 1%未満 |
| 口腔咽頭痛 | 頻度不明 |
| 吐血 | 1%未満 |
| 味覚障害 | 頻度不明 |
| 呼吸音異常 | 頻度不明 |
| 咳嗽（湿性咳嗽を含む） | 頻度不明 |
| 咽頭潰瘍 | 1%未満 |
| 喘鳴 | 1%未満 |
| 嗜眠 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 嚥下痛 | 1%未満 |
| 嚥下障害 | 頻度不明 |
| 四肢痛 | 頻度不明 |
| 四肢腫瘤 | 1%未満 |
| 多汗症 | 頻度不明 |
| 多臓器機能不全症候群 | 1%未満 |
| 失神 | 頻度不明 |
| 失禁 | 1%未満 |
| 失見当識 | 1%未満 |
| 寝汗 | 頻度不明 |
| 小結節 | 1%未満 |
| 尺骨神経管症候群 | 1%未満 |
| 尿意切迫 | 1%未満 |
| 尿細管間質性腎炎 | 1%未満 |
| 左室機能不全 | 頻度不明 |
| 幻覚・幻視 | 1%未満 |
| 徐脈 | 1%未満 |
| 心原性ショック | 1%未満 |
| 心室性期外収縮 | 1%未満 |
| 心房粗動 | 1%未満 |
| 心房細動 | 頻度不明 |
| 心拡大 | 1%未満 |
| 心窩部不快感 | 1%未満 |
| 心筋症 | 1%未満 |
| 心雑音 | 1%未満 |
| 心電図QT延長 | 1%未満 |
| 急性熱性好中球性皮膚症 | 1%未満 |
| 急性腎障害 | 1%未満 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心（36.0%） | 頻度不明 |
| 感覚鈍麻 | 1%未満 |
| 慢性腎臓病 | 1%未満 |
| 手掌・足底発赤知覚不全症候群 | 1%未満 |
| 投与部位反応 | 頻度不明 |
| 拡張機能障害 | 1%未満 |
| 挫傷 | 頻度不明 |
| 振戦 | 1%未満 |
| 排尿困難 | 頻度不明 |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 1%未満 |
| 末梢静脈疾患 | 1%未満 |
| 栄養障害 | 1%未満 |
| 歩行障害 | 1%未満 |
| 歯周病 | 1%未満 |
| 歯肉肥厚 | 1%未満 |
| 気分変化 | 1%未満 |
| 気管支痙攣 | 1%未満 |
| 水分過負荷 | 頻度不明 |
| 水腎症 | 1%未満 |
| 注入に伴う反応 | 頻度不明 |
| 活動状態低下 | 1%未満 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 湿疹 | 頻度不明 |
| 滲出液 | 1%未満 |
| 激越 | 1%未満 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 焼痂 | 1%未満 |
| 甲状腺機能異常 | 1%未満 |
| 疲労（20.3%） | 頻度不明 |
| 疼痛 | 1%未満 |
| 痔核 | 頻度不明 |
| 痔瘻 | 1%未満 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発熱性非溶血性輸血反応 | 1%未満 |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 |
| 皮膚刺激 | 1%未満 |
| 皮膚剥脱 | 1%未満 |
| 皮膚局面 | 1%未満 |
| 皮膚擦過傷 | 1%未満 |
| 皮膚潰瘍 | 1%未満 |
| 皮膚炎 | 頻度不明 |
| 眼窩周囲浮腫 | 1%未満 |
| 睡眠障害 | 頻度不明 |
| 硝子体浮遊物 | 1%未満 |
| 硬結 | 1%未満 |
| 神経根障害 | 1%未満 |
| 筋力低下 | 頻度不明 |
| 筋痙縮 | 1%未満 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 筋骨格痛 | 頻度不明 |
| 筋骨格系胸痛 | 1%未満 |
| 粘膜の炎症 | 頻度不明 |
| 精神状態変化 | 1%未満 |
| 精神運動亢進 | 1%未満 |
| 糖尿病 | 1%未満 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 紫斑 | 頻度不明 |
| 耳痛 | 1%未満 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 肛門周囲痛 | 1%未満 |
| 肛門失禁 | 1%未満 |
| 肝機能検査値上昇 | 頻度不明 |
| 肝機能障害 | 頻度不明 |
| 肝病変 | 1%未満 |
| 肺水腫 | 頻度不明 |
| 肺腫瘤 | 1%未満 |
| 胃腸の炎症 | 頻度不明 |
| 胃食道逆流性疾患 | 1%未満 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 胸水 | 頻度不明 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 胸膜炎 | 1%未満 |
| 胸膜痛 | 1%未満 |
| 脱毛症 | 頻度不明 |
| 脾腫 | 1%未満 |
| 腎不全 | 1%未満 |
| 腫脹 | 頻度不明 |
| 腸壁気腫症 | 1%未満 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 頻度不明 |
| 膵炎 | 1%未満 |
| 舌苔 | 1%未満 |
| 舌障害 | 1%未満 |
| 落ち着きのなさ | 1%未満 |
| 蒼白 | 1%未満 |
| 薬疹 | 1%未満 |
| 蛋白尿 | 1%未満 |
| 血中銅増加 | 1%未満 |
| 血便排泄 | 1%未満 |
| 血小板増加症 | 1%未満 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 血性水疱 | 頻度不明 |
| 血栓症 | 頻度不明 |
| 血液量増加症 | 1%未満 |
| 褥瘡性潰瘍 | 1%未満 |
| 視力障害 | 1%未満 |
| 記憶障害 | 1%未満 |
| 譫妄 | 1%未満 |
| 転倒 | 1%未満 |
| 錯乱状態 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 1%未満 |
| 関節滲出液 | 1%未満 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 関節腫脹 | 1%未満 |
| 難聴 | 頻度不明 |
| 霧視 | 1%未満 |
| 静脈炎 | 1%未満 |
| 頚部痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頭部損傷 | 1%未満 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 顔面腫脹 | 1%未満 |
| 食欲減退（20.7%） | 頻度不明 |
| 駆出率減少 | 頻度不明 |
| 高カリウム血症 | 1%未満 |
| 高血圧 | 頻度不明 |
| 黄疸 | 1%未満 |
| 鼓腸 | 1%未満 |
| 鼻乾燥 | 1%未満 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
| 鼻漏 | 1%未満 |
| 鼻閉 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は、ダウノルビシンとシタラビンを1:5のモル比で含有するリポソーム製剤である8)。ダウノルビシンは、DNAと結合し、トポイソメラーゼⅡを阻害してDNA合成を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。シタラビンは、生体内で活性代謝物（Ara-CTP）に変換され、DNAポリメラーゼを阻害してDNA合成を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。 本剤は、エンドサイトーシス等により腫瘍細胞に取り込まれ、本剤からダウノルビシン及びシタラビンを放出することで、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている9)。
18.2 抗腫瘍作用
本剤は、ヒト急性前骨髄球性白血病由来HL-60B細胞株を静脈内移植したマウスにおいて、ダウノルビシン及びシタラビンの非リポソーム型混合物と比較して、生存期間を延長させた10)。また、本剤は、マウス骨髄単球性白血病由来WEHI-3B細胞株を腹腔内移植したマウスにおいて、ダウノルビシン又はシタラビンを含有するリポソーム製剤と比較して、生存期間を延長させた11)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1反復投与
日本人未治療高リスク急性骨髄性白血病（AML）患者6例に本剤100ユニット（ダウノルビシン/シタラビンとして44mg/100mg）/m2を1日1回、90分かけて1、3、5日目に点滴静注した場合の1日目及び5日目のダウノルビシン及びシタラビンの血漿中総濃度（リポソーム内濃度+リポソーム外濃度）推移及び薬物動態パラメータを示す。ダウノルビシン及びシタラビンのAUC48hrについて、1日目に対する5日目の蓄積比（平均値）はそれぞれ1.27及び1.43であった1)。
日本人未治療高リスクAML患者に本剤100ユニット/m2を点滴静注した場合のダウノルビシン及びシタラビンの血漿中総濃度推移（1日目及び5日目、平均値±標準偏差、n=6）
| ダウノルビシン | シタラビン | |||
|---|---|---|---|---|
| 1日目 | 5日目 | 1日目 | 5日目 | |
| Cmax（μg/mL） | 21.9±4.7 | 25.0±7.5 | 42.4±9.4 | 55.8±18.1 |
| AUC48hr（μg・hr/mL） | 420±158 | 529±237 | 998±402 | 1430±730 |
| t1/2（hr） | - | 28.7±9.9 | - | 32.8±11.8 |
| CLss（mL/hr） | - | 172±101 | - | 154±101 |
| Vz（L） | - | 6.20±1.91 | - | 6.23±2.44 |
各値は平均値±標準偏差（n=6）、-：算出せず
16.3 分布
急性白血病患者13例に本剤100ユニット/m2を1日1回、90分かけて1、3、5日目に点滴静注した場合、1日目の投与0.75～24時間後における血漿中総濃度に対するリポソーム外のダウノルビシン及びシタラビン濃度の割合は、それぞれ0.883～1.86%及び2.20～3.51%であった2)（外国人データ）。
16.4 代謝
本剤から放出された後、ダウノルビシンはアルド-ケト還元酵素及びカルボニル還元酵素により、主として活性代謝物のダウノルビシノールに代謝される。シタラビンはシチジンデアミナーゼにより不活性代謝物uracil arabinoside（AraU）に代謝される3)。
16.5 排泄
急性白血病患者6例に本剤100ユニット/m2を1日1回、90分かけて1、3、5日目に点滴静注した場合の5日目投与後48時間までの尿中排泄率は、ダウノルビシン及びダウノルビシノールで3.19%及び5.80%、シタラビン及びAraUで1.11%及び69.6%であった2)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
急性白血病患者で腎機能が正常な患者7例、中等度腎機能障害患者8例及び重度腎機能障害患者6例に、本剤100ユニット/m2を1日1回、90分かけて1、3、5日目に点滴静注し、5日目のダウノルビシン及びシタラビンの血漿中総濃度の薬物動態パラメータを比較した結果、腎機能が正常な患者と中等度及び重度腎障害患者で顕著な差はみられなかった4)（外国人データ）。
- 16.6.2小児等
1～19歳の再発・難治性造血器腫瘍患者18例に本剤100ユニット/m2を1日1回、90分かけて1、3、5日目に点滴静注した場合の5日目のダウノルビシン及びシタラビンの血漿中総濃度の薬物動態パラメータを示す5)（外国人データ）。
| ダウノルビシン | シタラビン | |
|---|---|---|
| Cmax（μg/mL） | 37.3±8.03 | 84.3±16.0 |
| AUC48hr（μg・hr/mL） | 839±258 | 2310±724 |
| t1/2（hr） | 26.8±4.99 | 30.3±7.13 |
| CLss（mL/hr） | 50.2±27.8 | 41.3±22.0 |
| Vss（L） | 1.81±1.24 | 1.83±1.28 |
各値は平均値±標準偏差（n=18）