パロキセチン錠20mg「科研」

18.1 作用機序

パロキセチン塩酸塩は選択的なセロトニン（5-HT）取り込み阻害作用を示し、神経間隙内の5-HT濃度を上昇させ、反復経口投与によって5-HT2C受容体のdown-regulationを誘発することにより、抗うつ作用及び抗不安作用を示すと考えられる38)。

18.2 5-HT取り込み阻害作用

1. 18.2.1パロキセチン塩酸塩はin vitroにおいてラット視床下部シナプトソーム分画への5-HT取り込み阻害作用を示した39)。Ex vivo試験においても経口投与により5-HT取り込み阻害作用を示し、反復投与しても5-HT取り込み阻害作用は示すものの、ノルアドレナリン取り込み阻害作用は示さず、その5-HT取り込み阻害作用は最終投与24時間後に消失した39)。

2. 18.2.2パロキセチン塩酸塩はラットの背側縫線核及び前頭葉皮質における細胞外5-HT含量を増加させた40)。また、マウスにおける5-HTP誘発head twitch行動の増強作用41)及びラットにおけるPCA誘発自発運動量増加の抑制作用を示したことから42)、行動薬理学的にも5-HT取り込み阻害作用が示された。

18.3 5-HT2C受容体down-regulation誘発作用

ラットにおいてパロキセチン塩酸塩はmCPP誘発自発運動活性減少に対して単回投与では作用を示さなかったが、反復投与で拮抗作用を示したことから、反復投与により5-HT2C受容体のdown-regulationを誘発することが示された43)。

18.4 抗うつ作用

1. 18.4.1マウス強制水泳試験において反復投与により用量依存的な無動時間の短縮作用を示した44)。

2. 18.4.2マウス尾懸垂試験において用量依存的な無動時間の短縮作用を示した45)。

3. 18.4.3縫線核破壊ラットのムリサイド行動に対して用量依存的な抑制作用を示した46)。

18.5 抗不安作用

1. 18.5.1ラットsocial interaction試験において反復投与によりsocial interaction時間の増加作用を示した47)。

2. 18.5.2ラットVogel型コンフリクト試験において反復投与により抗コンフリクト作用を示した48)。

3. 18.5.3ラット高架式十字迷路試験において反復投与によりopen armにおける滞在時間及び進入回数を増加させた49)。

18.6 抗強迫性障害作用

マウスガラス玉覆い隠し行動試験においてガラス玉覆い隠し行動を抑制した50)。

18.7 抗外傷後ストレス障害作用

Single prolonged stress負荷ラット（外傷後ストレス障害モデル）において状況恐怖誘発すくみ行動を抑制した51)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人（20～27歳）にパロキセチン塩酸塩錠10、20又は40mgを単回経口投与した時の投与量で補正した最高血漿中濃度（Cmax）の平均値は10mg群と比較して20及び40mg群でそれぞれ1.98及び4.69倍であり、投与量の増加を上回った増加が確認された。また、40mg群の投与量で補正した血漿中濃度曲線下面積（AUC）は20mg群の2.48倍であり、Cmaxと同様に投与量の増加を上回った増加がみられ、薬物動態の非線形性が確認された4)。

図　健康成人にパロキセチン塩酸塩錠10、20又は40mgを単回経口投与した時の血漿中パロキセチン濃度 （平均値＋標準偏差、19例）

－：算出できず 平均値±標準偏差（19例） Tmax：最高濃度到達時間、T1/2：消失半減期

2. 16.1.2反復投与

健康成人（21～27歳）にパロキセチン塩酸塩錠20mgを1日1回10日間反復経口投与した時の血漿中濃度は、初回投与5時間後にCmax 12.5ng/mLに達し、T1/2は約10時間であった。Cminは反復投与7日目に定常状態（約23ng/mL）に達した。反復投与時の血漿中濃度は、最終投与5時間後にCmax 59.5ng/mLに達し、T1/2は約15時間であった5)。

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈パロキセチン錠10mg「科研」〉

健康成人男性にパロキセチン錠10mg「科研」とパキシル錠10mgのそれぞれ1錠（パロキセチンとして10mg）を、絶食時単回経口投与して血漿中パロキセチン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC 、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（クロスオーバー法）6)。

平均±標準偏差（n=24）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈パロキセチン錠20mg「科研」〉

健康成人男性にパロキセチン錠20mg「科研」とパキシル錠20mgのそれぞれ1錠（パロキセチンとして20mg）を、絶食時単回経口投与して血漿中パロキセチン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（クロスオーバー法）7)。

平均±標準偏差（n=20）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人にパロキセチン塩酸塩錠20mgを空腹時又は食後に単回経口投与した時の薬物動態学的パラメータに差は認められず、食事の影響はないと考えられる8)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1血漿タンパク結合率

In vitroでヒト血漿にパロキセチンの100又は400ng/mLを添加した時の血漿タンパク結合率は、それぞれ約95及び93%であった9)。

2. 16.3.2血球分配率

In vitroでヒト血液に14C標識パロキセチン塩酸塩を添加した時の血球分配率は51%であり、血球移行が認められた10)。

16.4 代謝

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験により、パロキセチン塩酸塩のCYP2D6に対する阻害様式は拮抗阻害であり、sparteineの脱水素反応を指標としたKi値は0.15μMであった11)。 パロキセチン塩酸塩は主に肝臓のCYP2D6により代謝されることから、薬物動態の非線形性はCYP2D6による代謝の飽和と考えられる。 パロキセチン塩酸塩がCYP2D6を阻害し、表現型がExtensive MetabolizerからPoor Metabolizer様へ変換することから、CYP2D6で代謝される薬剤との相互作用が考えられる12),13),14)。 なお、この表現型の変換は休薬後約1週間で回復する15)。

16.5 排泄

健康成人に14C標識パロキセチン塩酸塩30mgを単回経口投与した時の放射能は、投与後168時間以内に投与量の約64%が尿中にほとんど代謝物として排泄され、糞中には約35%が排泄された16),17) （外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害者

腎機能障害者にパロキセチン塩酸塩錠20mgを1日1回18日間反復経口投与した時、重度の腎機能障害者（クレアチニンクリアランス値30mL/分未満）において、血漿中濃度の上昇及びAUCの増大が認められた18)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害者

肝機能障害者に肝機能低下の程度に応じパロキセチン塩酸塩錠20又は30mgを1日1回14日間反復経口投与した時、血漿中濃度の上昇、T1/2の延長及びAUCの増大が認められた19)（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

健康高齢者（65～80歳）にパロキセチン塩酸塩錠20mgを単回経口投与した時の血漿中濃度は投与約6時間後にCmax 7.3ng/mLに達し、T1/2は約18時間であった20)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1フェノバルビタール

フェノバルビタール100mgを1日1回14日間反復投与し、14日目にパロキセチン塩酸塩錠30mgを単回経口投与した時、血漿中パロキセチンのAUC及びT1/2は、それぞれ平均25及び38%減少した21)。

2. 16.7.2フェニトイン

フェニトイン300mgを1日1回14日間反復投与し、14日目にパロキセチン塩酸塩錠30mgを単回経口投与した時、血漿中パロキセチンのAUC及びT1/2は、それぞれ平均50及び35%減少した。パロキセチン塩酸塩錠30mgを1日1回14日間反復投与し、14日目にフェニトイン300mgを単回経口投与した時、フェニトインのAUCは平均12%減少した21)。

3. 16.7.3シメチジン

パロキセチン塩酸塩錠30mgを1日1回28日間反復投与し、投与22～28日目にシメチジン300mgを1日3回反復併用投与した時、定常状態におけるパロキセチン濃度は、併用投与期間中に約50%増加した21)。

4. 16.7.4ジゴキシン

ジゴキシン0.25mgを1日1回28日間反復投与し、投与15～42日目にパロキセチン塩酸塩錠30mgを1日1回反復併用投与した時、定常状態におけるジゴキシンの平均AUCは、パロキセチンの併用により15%減少した21)。

5. 16.7.5その他の薬剤

プロプラノロール、ジアゼパム、ワルファリン、ジゴキシン、メチルドパ又はアルコールとの併用投与において、パロキセチンの薬物動態に影響はみられなかった。また、パロキセチンはワルファリン、グリベンクラミド及びフェニトインの血漿タンパク結合率に影響を及ぼさなかった21),22)（in vitro）。

16.8 その他

• 〈パロキセチン錠5mg「科研」〉

パロキセチン錠5mg「科研」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、パロキセチン錠10mg「科研」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた23)。