バルプロ酸ナトリウム徐放錠A200mg「トーワ」

18.1 作用機序

本剤の投与により脳内GABA濃度、ドパミン濃度の上昇とともに、セロトニン代謝が促進されることが認められている。これらの事実から、本剤の抗てんかん作用は神経伝達物質の作用を介した脳内の抑制系の賦活作用に基づくと推定されている。34) 抗躁作用及び片頭痛発作の発症抑制作用についてもGABA神経伝達促進作用が寄与している可能性が考えられている。35),36)

18.2 薬理作用

1. 18.2.1各種誘発痙攣に対する作用

最大電撃痙攣（マウス、ラット、ウサギ）、ストリキニーネ痙攣（マウス）、ピクロトキシン痙攣（マウス）、聴原発作（ラット）、無酸素痙攣（マウス）、ペンテトラゾール痙攣（マウス、ウサギ）、ベメグライド痙攣（マウス）を抑制する。37),38),39)

2. 18.2.2全般てんかんモデルに対する作用

全般てんかんモデルの光誘発痙攣（ヒヒ）、聴原発作（マウス）を抑制する。40),41),42)

3. 18.2.3部分てんかんモデルに対する作用

部分てんかんモデルのKindling痙攣（ネコ）を抑制する。43)

4. 18.2.4海馬後放電及び扁桃核の発作性放電に及ぼす影響

海馬後放電及び扁桃核の発作性放電を抑制する（ウサギ)。37)

5. 18.2.5中脳網様体刺激による筋肉微細振動の増強効果に及ぼす影響

中脳網様体刺激による筋肉微細振動の増強効果を鋭敏に抑制する（ウサギ)。37)

6. 18.2.6躁病の動物モデルに対する作用

躁病の動物モデルと考えられる、デキサンフェタミンとクロロジアゼポキシドとの併用投与により生じる自発運動亢進作用を有意に抑制する（マウス、ラット)。44)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人8例にバルプロ酸ナトリウム徐放錠A600mg（徐放錠200mgを1回3錠）及びバルプロ酸ナトリウム錠600mg（普通錠200mgを1回3錠）をそれぞれ単回経口投与したときの血清中バルプロ酸濃度の推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。 普通錠と比較してバルプロ酸ナトリウム徐放錠Aでは制御された溶出に由来する血中濃度の安定した持続性（服薬後6、12及び24時間のそれぞれの濃度は食後投与群：28.0、28.8及び16.3μg/mL、空腹時投与群：22.9、27.4及び16.8μg/mL）が認められた。10),11)

健康成人に単回経口投与したときの血清中濃度推移

注）Vd、Kelより算出　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 mean±S.D., n＝8

2. 16.1.2反復投与

健康成人各6例にバルプロ酸ナトリウム徐放錠A1回600mg（200mgを1回3錠）1日2回、計15回の反復投与及び1,200mg（200mgを1回6錠）1日1回、計8回の反復投与を行い、バルプロ酸の血漿中動態を検討した。 その結果、1回600mg 1日2回の反復投与では6～7日で血漿中濃度が定常状態に達し、最終回投与後のCmax及びCminはそれぞれ103.8及び85.4μg/mLであった。また、1,200mg 1日1回反復投与後の血漿中濃度の推移は以下のとおりであり、7日間で定常状態に達し、最終回投与後のCmax及びCminはそれぞれ103.9及び61.8μg/mLであった。12)

3. 16.1.3バルプロ酸ナトリウム錠とバルプロ酸ナトリウム徐放錠Aの比較

健康成人にバルプロ酸ナトリウム錠又はバルプロ酸ナトリウム徐放錠A（各600mg）を経口投与したとき、AUCに有意差は認められなかったが、徐放効果を示す吸収速度定数、tmax及びCmaxでは両製剤間に有意差が認められた。10)

4. 16.1.4クリアランス

バルプロ酸の吸収率を100%と仮定したとき、全身クリアランスは外国人健康成人（16～60歳）で6～8mL/h/kg、外国人小児てんかん患者（3～16歳）で13～18mL/h/kgとの報告がある。13) 外国人高齢者では、全身クリアランスは成人と差はないが、遊離型のクリアランスは低下するとの報告がある。14) バルプロ酸の全身クリアランスは主に肝固有クリアランスと血漿蛋白非結合率の影響を受ける。13),15)

5. 16.1.5生物学的同等性試験

• 〈バルプロ酸ナトリウム徐放錠A200mg「トーワ」〉

バルプロ酸ナトリウム徐放錠A200mg「トーワ」とデパケンR錠200mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（バルプロ酸ナトリウムとして200mg）健康成人男子に絶食及び食後単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。16)

1. (1)絶食投与血漿中濃度推移

mean±S.D.，n＝12

※MRT：平均血中滞留時間

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

2. (2)食後投与血漿中濃度推移

mean±S.D.，n＝24

※MRT：平均血中滞留時間

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

バルプロ酸のバイオアベイラビリティは剤形の違いによらず約100%との報告がある。17)

2. 16.2.2食事の影響

健康成人8例にバルプロ酸ナトリウム徐放錠A600mg（200mgを1回3錠）を空腹時及び食後に単回経口投与したとき、空腹時投与と食後投与では薬物動態パラメータに有意差はなく、食事の影響を受けずに安定した吸収が得られた。10)

16.3 分布

1. 16.3.1体組織への分布

ラットに14C-バルプロ酸ナトリウム（100mg/kg）を経口投与したとき、投与30分後の体組織への分布は胃＞小腸＞肝臓＞大腸＞腎臓＞肺＞脳＞心臓＞睾丸＞骨の順であった。11),18)

2. 16.3.2血液－脳関門通過性

手術前の外国人脳腫瘍患者9例にバルプロ酸ナトリウム（600～1,600mg/日）を投与したとき、脳内濃度は、血漿中濃度の6.8～27.9%であった。19)

3. 16.3.3血液－胎盤関門通過性

妊娠中のてんかん患者4例にバルプロ酸ナトリウム（600～1,200mg/日）を経口投与したとき、臍帯血中濃度は、母体血漿中濃度の1.7倍であった。20)

4. 16.3.4母乳中への移行性

授乳期の患者2例にバルプロ酸ナトリウム（1,000～1,400mg/日）を投与したとき、母乳中濃度は、血中濃度の3～6%であった。21)

5. 16.3.5髄液への移行性

てんかん患者3例にバルプロ酸ナトリウム錠を経口投与したとき、髄液中濃度は、血清中濃度の12%であった。22)

6. 16.3.6蛋白結合率

バルプロ酸の血漿蛋白結合率は90%超であり、総血清中濃度がおよそ100μg/mL以上では結合が飽和するとの報告がある。17),23) 蛋白結合率が低下した場合、定常状態では平均総血漿中濃度は低下すると考えられるが、平均遊離型濃度は低下しないとされている。11),15),24)

mean±S.D.

7. 16.3.7分布容積

バルプロ酸の分布容積は0.1～0.4L/kgであり、ほぼ細胞外液に相当するとの報告がある。17)

16.4 代謝

バルプロ酸の大半は肝臓で代謝され、ヒトでは主に、グルクロン酸抱合、β-酸化、ω、ω1及びω2-酸化を受けることが報告されている。17) 関与する代謝酵素の割合はチトクロームP-450（CYP）が10%、グルクロン酸転移酵素（UGT）が40%、β-酸化が30～35%程度であることが報告されている。7) 4-en体の生成には主にCYP2A6、2B6、2C9分子種が、バルプロ酸のグルクロン酸抱合体の生成にはUGT2B7分子種が関与することが報告されている（in vitro)。25),26)

16.5 排泄

健康成人6例を対象にバルプロ酸ナトリウム徐放錠A又はバルプロ酸ナトリウム錠を600mg単回経口投与したとき、尿中への総排泄量は両製剤投与群間で差はなく、投与後5日以内に投与量の約60%（バルプロ酸当量）であった。尿中へは主に3-keto体として排泄され、以下バルプロ酸のグルクロン酸抱合体、3-OH体、2-propyl-glutaric acid、4-OH体、5-OH体、4-keto体、cis-2-en体、trans-2-en体の順であり、未変化体、3-en体、4-en体はほとんど排泄されなかった。27) なお、バルプロ酸の未変化体の尿中排泄率は1～3%との報告がある。28)

16.8 その他

1. 16.8.1有効血中濃度

• 〈各種てんかんおよびてんかんに伴う性格行動障害の治療〉

1. (1)有効血中濃度は40～120μg/mLと報告されているが、各種の報告があり、その下限は50μg/mLを示唆する報告や上限は150μg/mLとする報告もある。11)

• 〈躁病および躁うつ病の躁状態の治療〉

1. (2)有効血中濃度は40～120μg/mLと報告されているが、各種の報告があり、その下限は50μg/mLを示唆する報告や上限は150μg/mLとする報告もある。急性期治療を目的としているため、原則的に血中濃度モニタリングは必須ではないが、本剤の用量増減時に臨床状態の変化があった場合や、予期した治療効果が得られない場合等には、必要に応じ血中濃度モニタリングを行い、用量調整することが望ましい。11)

• 〈片頭痛発作の発症抑制〉

1. (3)有効血中濃度が明確になっていないため、原則的に血中濃度モニタリングは必須ではないが、本剤の用量増減時に臨床状態の悪化があった場合等には、必要に応じ血中濃度モニタリングを行い、用量調整することが望ましい。11)

2. 16.8.2生物学的同等性試験

• 〈バルプロ酸ナトリウム徐放錠A100mg「トーワ」〉

バルプロ酸ナトリウム徐放錠A100mg「トーワ」は、バルプロ酸ナトリウム徐放錠A200mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。29)