バリキサドライシロップ5000mg

18.1 作用機序

バルガンシクロビルは、ガンシクロビルのL-バリンエステル（プロドラッグ）であり、経口投与されたのち、腸管及び肝臓のエステラーゼにより速やかにガンシクロビルに変換される。プロドラッグ化により経口吸収性が大幅に改善され、高いAUCが得られる。ガンシクロビルはサイトメガロウイルス感染細胞内においてウイルス由来のプロテインキナーゼ（UL97）にリン酸化されてガンシクロビル一リン酸になり、さらにウイルス感染細胞に存在するプロテインキナーゼにリン酸化されて活性型のガンシクロビル三リン酸になる。ガンシクロビル三リン酸はウイルスDNAポリメラーゼの基質であるデオキシグアノシン三リン酸（dGTP）の取り込みを競合的に阻害し、ガンシクロビル三リン酸がDNAに取り込まれ、ウイルスDNAの延長を停止又は制限することによってDNA鎖の複製を阻害する10),11),12)。

18.2 抗ウイルス作用

1. 18.2.1ヒトサイトメガロウイルスの標準株（AD169, Towne, Major, BT1943, Davis）に対するin vitroにおけるガンシクロビルのIC50値は、0.4～7.0μmol/Lであった。また、臨床分離株（後天性免疫不全症候群、ヒトサイトメガロウイルス単核症及び腎移植患者等からの分離株）に対するin vitroでのガンシクロビルのIC50値は、0.08～14μmol/Lであった13),15),16),17),18)。

2. 18.2.2マウスにマウスサイトメガロウイルスを接種し、感染後6時間目より、1～50mg/kgを1日2回、5日間皮下投与した実験では、ガンシクロビル投与群の生存率は25mg/kg以上の用量で75%以上であったが、対照（生理食塩液）群では10%であった14)。

18.3 薬剤耐性

免疫機能の低下した患者に発症したサイトメガロウイルス感染症の治療のためにバルガンシクロビルを長期投与した場合、ガンシクロビルに対する耐性ウイルスが検出される場合がある。耐性ウイルスには、ガンシクロビルのモノリン酸化に関与するウイルスキナーゼ（UL97）遺伝子又はウイルスDNAポリメラーゼ（UL54）遺伝子の変異がみられる。UL97遺伝子が変異したウイルスは、ガンシクロビルに対してのみ耐性を示し、一方、UL54遺伝子が変異したウイルスは、類似の作用機序を持つ他の抗ウイルス剤にも交差耐性を示す。 サイトメガロウイルス網膜炎と診断されたAIDS患者にバルガンシクロビルが投与され、148例の患者から分離した多形核白血球について、サイトメガロウイルスの遺伝子型変異解析を実施した結果、3、6、12、18ヵ月後のUL97耐性変異体の発現率は、それぞれ2.2%、6.5%、12.8%及び15.3%であった。 固形臓器移植患者に移植後10日以内から100日までバルガンシクロビルが経口投与され、移植後100日目に採血できた198例の血液サンプルから分離した多形核白血球について、遺伝子型変異解析を実施した結果、UL97耐性変異体は検出されなかった。また、移植後12ヵ月までにサイトメガロウイルス感染症が疑われた患者55名についても、UL97耐性変異体は検出されなかった19),20),21),22),23),24)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1サイトメガロウイルス網膜炎を発症している後天性免疫不全症候群（エイズ）患者における成績

バルガンシクロビルを初期治療期間（1回900mg、1日2回）または維持治療期間（1回900mg、1日1回）に反復経口投与した時の血漿中バルガンシクロビル濃度は低く、速やかにガンシクロビルに代謝された。

（◆：バルガンシクロビル、●：ガンシクロビル）

－：算出せず

※：n=1、※※：平均値（n=2）、その他は平均値±標準偏差（n=6）で示す。

2. 16.1.2臓器移植患者における成績

移植（造血幹細胞、肝、腎移植）後サイトメガロウイルス感染及び感染症患者に1日1回、バルガンシクロビルを反復経口投与した時の血漿中バルガンシクロビルはほとんど検出されず、速やかに活性代謝物であるガンシクロビルに代謝された。バルガンシクロビルを経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのCmaxはガンシクロビルを静脈内投与した時のCmaxより小さかったが、AUC0-24hはガンシクロビル静脈内投与時の1.6倍であった。

移植後CMV感染及び感染症患者に1日1回、バルガンシクロビル（900mg）を反復経口投与又はガンシクロビル（5mg/kg）を反復静脈内投与した時の血漿中バルガンシクロビル及びガンシクロビル濃度推移（推定クレアチニンクリアランスによる補正のため投与量を450mg（バルガンシクロビル）と2.5mg/kg（ガンシクロビル）に調整した腎移植患者を含む）

3. 16.1.3HIV及びサイトメガロウイルス陽性患者及び健康成人における成績

バルガンシクロビル900mgを経口投与した時、血漿中バルガンシクロビル濃度は低く、そのAUC0-24h及びCmaxは血漿中ガンシクロビルの値のそれぞれ約1%及び約3%であった。バルガンシクロビル900mgを経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのAUC0-24hはガンシクロビル5mg/kgを静脈内投与した時のAUC0-24hと同程度であったが、Cmaxはガンシクロビル5mg/kgを静脈内投与時の約60%であった（外国人のデータ）。

CMV網膜炎を発症しているHIV/CMV陽性患者にバルガンシクロビルを反復経口投与又はガンシクロビルを反復静脈内投与した時の血漿中濃度推移

健康成人、HIV陽性患者、CMV網膜炎を発症しているHIV/CMV陽性患者及びCMV網膜炎を発症していないHIV/CMV陽性患者に単回又は反復投与した時の薬物動態パラメータ（複数試験結果）

4. 16.1.4腎移植患者を対象とした成績

バリキサドライシロップ5000mg又は同錠450mgをバルガンシクロビルとして900mg、1日1回2日間反復経口投与した時の薬物動態を評価した。その結果、錠剤に対するドライシロップのガンシクロビルのAUC0-t及びCmaxの最小二乗幾何平均の比［90%信頼区間］は、それぞれ1.00［0.96, 1.04］及び0.95［0.89, 1.01］であった3)（外国人のデータ）。

5. 16.1.5症候性先天性サイトメガロウイルス感染症患者を対象とした成績

日本人患者（23例）に、バルガンシクロビル16mg/kgを1日2回反復経口投与した時の投与6週目（投与後90分）の血漿中ガンシクロビル濃度（平均値±標準偏差）は、4.59±1.31μg/mLであった4)。

16.2 吸収

1. 16.2.1生物学的利用率

健康成人及びHIV及びサイトメガロウイルス陽性患者にバルガンシクロビル900mgを食後に経口投与した時の生物学的利用率は約60%であった（外国人のデータ）。

2. 16.2.2用量比例性

HIV及びサイトメガロウイルス陽性患者にバルガンシクロビルを食後に経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのAUCは450～2625mgの投与量範囲において用量比例性を示した5)（外国人のデータ）。

3. 16.2.3食事の影響

バルガンシクロビルを1日1回3日間、食後に875mg経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのAUC及びCmaxは、空腹時の投与と比較してそれぞれ約30%及び約14%増加した。最高血漿中濃度到達時間は変わらなかった5)（外国人のデータ）。

16.3 分布

ガンシクロビルを静脈内投与した時の定常状態時の分布容積は0.680±0.161L/kgであった。ガンシクロビルの血漿蛋白結合率は0.5～51μg/mLの濃度範囲において1～2%であった（外国人のデータ）。

16.4 代謝

血漿中には主にガンシクロビルとして存在し、バルガンシクロビルは僅かに検出されたものの速やかに消失した。血漿中にはガンシクロビル以外の代謝物は検出されなかった。14C-ガンシクロビルを単回経口投与した時の尿及び糞中代謝物量はいずれも排泄量の1～2%程度であった（外国人のデータ）。

16.5 排泄

HIV及びサイトメガロウイルス陽性患者及び健康成人にバルガンシクロビル900mgを単回経口投与した時、主な排泄経路は糸球体ろ過及び尿細管分泌による尿中排泄であった。静脈内投与されたガンシクロビルの全身クリアランス及び腎クリアランスはそれぞれ3.07±0.64mL/min/kg及び2.99±0.67mL/min/kgであり、腎クリアランスは全身クリアランスの大部分を占めていた（外国人のデータ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス70mL/min以下）にバルガンシクロビル900mgを単回経口投与した時、腎機能の低下に伴ってガンシクロビルの血漿からの消失は遅延し、AUCは増加した。クレアチニンクリアランスとガンシクロビルの経口クリアランスとの間に相関が認められ、患者の腎機能に対応する本剤（錠剤）の減量の目安を算出した。血液透析により血漿中に存在するガンシクロビルの約50%が除去された。なお、クレアチニンクリアランスが10mL/min未満の血液透析を受けている患者には、ドライシロップの投与を行うこと6)（外国人のデータ）。

a）最終測定可能時点までのAUC

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1吸収過程における薬物相互作用

バルガンシクロビルの吸収過程にはペプチドトランスポーター（PEPT1）の関与が示唆されている。ラット小腸にバルガンシクロビル10mMを含む緩衝液を灌流した時、バルガンシクロビルの小腸透過係数に対するバラシクロビル、シクロスポリン、オメプラゾール、ネルフィナビル及びミコフェノール酸 モフェチルの影響は認められなかった。 これら薬剤をヒトにおいてバルガンシクロビルと併用投与した時の相互作用は不明である。