ハーボニー配合錠

18.1 作用機序

In vitro耐性発現試験及び交差耐性試験の結果から、レジパスビルは、HCVの複製及びHCV粒子の会合に必須である非構造タンパク質（NS）5Aを標的とする抗HCV剤であると考えられる。19) ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、C型肝炎ウイルス（HCV）の複製に必須であるHCV非構造タンパク質5B（NS5B）RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のHCVジェノタイプ1b、2a、3a及び4a由来NS5Bポリメラーゼに対する50%阻害濃度（IC50値）は0.36～3.3µmol/Lであった。20)活性代謝物はヒトDNA及びRNAポリメラーゼを阻害せず、ミトコンドリア生合成も阻害しない。21)

18.2 In vitro抗HCV活性

HCVジェノタイプ1a及び1bレプリコン細胞に対するレジパスビルの50％有効濃度（EC50値）の平均値はそれぞれ0.031及び0.004nmol/Lであった。22)HCVジェノタイプ1a（30例）及び1b（3例）臨床分離株由来のNS5A領域含有レプリコン細胞に対するレジパスビルのEC50値（中央値）は、それぞれ0.018及び0.006nmol/Lであった。23)また、レジパスビルはジェノタイプ2～6レプリコン細胞に対しても抗ウイルス活性を示し、そのEC50値は0.15～530nmol/Lであった。22)HCVジェノタイプ2a［L31M 変異有（9 例）］、2b［L31M 変異有（4例）］、2b［L31M 変異無（12例）］並びに2c、2e、2i、2j及び2k（計12例）臨床分離株由来のNS5A領域含有レプリコン細胞に対するレジパスビルのEC50値（中央値）は、147.8、834.3、6.2、462nmol/Lであった。23)40％ヒト血清存在下で、HCVジェノタイプ1aレプリコン細胞に対するレジパスビルの活性は約1/12に低下した。24) ソホスブビルは、HCVジェノタイプ1～6のレプリコン細胞におけるRNA複製を阻害した。HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC50値（平均値）は0.014～0.11µmol/Lであった。25)また、HCVジェノタイプ1a（67例）、1b（29例）、2（15例）及び3a（106例）臨床分離株由来のNS5B領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC50値（中央値）は、それぞれ0.062、0.10、0.029及び0.081µmol/Lであった。26) ソホスブビル/レジパスビル併用により、HCVジェノタイプ1a及び1bレプリコン細胞に対する相加的な抗ウイルス作用が認められた。27),28)

18.3 薬剤耐性

HCVジェノタイプ1a及び1bレプリコン細胞を用いたレジパスビルのin vitro耐性発現試験において、Y93Hが主な耐性変異として検出され、レジパスビルに対する強い耐性を示した。また、HCVジェノタイプ1aではQ30E耐性変異も検出された。29)一方、ソホスブビルの主な耐性変異S282Tを含め、報告されているNS3プロテアーゼ阻害剤（PI）並びに核酸型NS5B阻害剤及び非核酸型NS5B阻害剤関連耐性変異は、いずれもレジパスビルに対して交差耐性を示さなかった。30),31),32) HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞を用いたソホスブビルのin vitro耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でNS5B領域のS282T変異が認められた。31)S282T変異を導入した全てのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、S282T変異型に対するEC50値は2.4～18.1倍増加した。32)また、リバビリン、非核酸型NS5B阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤又はNS5A阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された。32),33)また、NS5A阻害剤関連耐性変異はソホスブビルに対し交差耐性を示さなかった。33) ジェノタイプ1（1a及び1b）のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象とした国内第3相臨床試験では、23.3％（74/318例）の患者でベースライン時にNS5A耐性変異が検出された（本剤単独投与群41例、本剤とリバビリンの併用投与群33例）。これら74例の患者のうち本剤単独投与群では41例全ての患者がSVR12を達成し、本剤とリバビリンの併用投与群では33例中32例がSVR12を達成した。本試験で本剤とリバビリンの併用投与により再燃に至った1例では、ベースライン時及びウイルス学的治療不成功が認められた時点で、Y93HのNS5A耐性変異が検出されたが、ソホスブビルに対する耐性と関連するNS5B変異の出現は認められなかった。6) ジェノタイプ2のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象とした国内第3相臨床試験では、本剤投与群の91.5%（118/129例）の患者でベースライン時にL31M等のNS5A耐性変異が検出された（ジェノタイプ2a 85例、ジェノタイプ2b 33例）。これら118例の患者のうち、ジェノタイプ2aでは85例中84例（98.8%）がSVR12を達成し、ジェノタイプ2bでは33例中30例（90.9%）がSVR12を達成したのに対し、耐性変異が検出されなかった残りの11例では全ての患者がSVR12を達成した。本剤投与群で再燃に至った4例では、ベースライン時及びウイルス学的治療不成功が認められた時点で、L31M又はL28L/F+L31MのNS5A耐性変異が検出された。これら4例では、ウイルス学的治療不成功が認められた時点で新たなNS5A耐性変異の出現は認められなかったが、1例ではウイルス治療学的不成功が認められた時点で核酸型NS5B阻害剤関連耐性変異のS282Tの出現が認められた。16)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人における薬物動態

外国人健康成人被験者28例に、本剤（レジパスビル90mg及びソホスブビル400mgを含有する配合錠）又はレジパスビル90mg及びソホスブビル400mg（それぞれ単剤を併用）を空腹時単回経口投与したときのレジパスビル、ソホスブビル及びGS-331007の薬物動態は、本剤投与と各単剤併用投与で類似していた。4),5) 日本人健康成人被験者8例に、本剤を空腹時に単回経口投与したときのレジパスビル、ソホスブビル及びGS-331007の薬物動態パラメータを表1に示す。

a：平均値（変動係数%）、b：中央値（範囲）

2. 16.1.2C型慢性肝炎患者における母集団薬物動態解析

ジェノタイプ1の日本人C型慢性肝炎患者の血漿中濃度データ（ソホスブビル：147測定点、GS-331007：2994測定点及びレジパスビル：2997測定点）を用いて母集団薬物動態解析を実施した。定常状態におけるAUCtau及びCmaxの平均値（変動係数）は、レジパスビル（318例）でそれぞれ11,700ng・h/mL（56.4%）、488ng/mL（48.9%）、GS-331007（318例）でそれぞれ12,500ng・h/mL（24.1%）、716ng/mL（21.7%）、ソホスブビル（51例）でそれぞれ1570ng・h/mL（47.6%）、556ng/mL（45.5%）であった。レジパスビル、GS-331007及びソホスブビルの薬物動態に対するクレアチニン・クリアランス、年齢、性別、BMI、代償性肝硬変の有無、前治療又はリバビリン併用の影響は認められなかった。6)

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

外国人健康成人被験者29例に、本剤を空腹時及び食後に単回経口投与したときの、レジパスビル、ソホスブビル及びGS-331007の薬物動態パラメータを表2に示す。4)

高脂肪食（約1000kcal、約50％脂肪）摂取時の結果 a：平均値（変動係数%）、b：中央値（範囲）

16.3 分布

レジパスビルのヒト血漿蛋白結合率は99.9%以上であった。 ソホスブビルのヒト血漿蛋白結合率は61～65%、GS-331007のヒト血漿蛋白結合率は3.1～7.2%であった。7)

16.4 代謝

本剤の有効成分であるレジパスビルは、経口投与後、その大部分は未変化体として血中に存在する。もう一方の有効成分、ソホスブビルは経口投与後、速やかに代謝を受け、血中で約85%が主要代謝物GS-331007として存在する。ヌクレオチドプロドラッグであるソホスブビルは肝細胞内で活性代謝物に代謝されることが示されており、ヒトの血中からは活性代謝物は検出されていない。（外国人のデータ）

16.5 排泄

14C標識レジパスビル90mgを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、尿中及び糞中にそれぞれ1.2%及び86%排泄され、糞中には主に未変化体で排泄された。（外国人のデータ） 14C標識ソホスブビル400mgを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、ソホスブビルは速やかに吸収され、ヌクレオシド誘導体であるGS-331007として主に尿中に排泄され、尿中、糞中及び呼気中にそれぞれ80%、14%及び2.5%排泄された。8),9)（外国人のデータ）

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害を有する被験者における薬物動態

HCV感染を伴わない重度腎機能障害を有する被験者［クレアチニン・クリアランス（CLcr）＜30mL/分］に、レジパスビル90mgを単回経口投与したとき、レジパスビルのAUC0-infは、腎機能正常被験者と類似していた。 HCV感染を伴わない腎機能障害を有する被験者にソホスブビル400mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（eGFR＞80mL/分/1.73m2）に比して、軽度（eGFR≧50かつ≦80mL/分/1.73m2）、中等度（eGFR≧30かつ＜50mL/分/1.73m2）又は重度（eGFR＜30mL/分/1.73m2）の腎機能障害を有する被験者では、ソホスブビルのAUC0-infはそれぞれ61%、107%、171%高く、GS-331007のAUC0-infはそれぞれ55%、88%、451%高かった。また、血液透析を要する末期腎不全の被験者では、腎機能正常被験者に比して、ソホスブビルのAUC0-infは、透析1時間前投与で28%、透析1時間後投与で60%高かったのに対し、GS-331007のAUC0-infは、透析1時間前投与で1280%、透析1時間後投与で2070%高い値を示した。末期腎不全の被験者ではGS-331007の除去には血液透析が必要であり、4時間の血液透析で投与量の約18%のGS-331007が除去された。3),10)（外国人のデータ）

2. 16.6.2肝機能障害を有する被験者における薬物動態

HCV感染を伴わない肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh分類C）にレジパスビル90mgを単回投与したとき、レジパスビルのAUC0-infは、肝機能正常被験者と類似していた。（外国人のデータ） 中等度又は重度肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）を有するHCV感染症患者に対し、ソホスブビル400mgを7日間投与したとき、肝機能正常患者に比し、ソホスブビルのAUC0-24はそれぞれ126%、143%高く、GS-331007のAUC0-24はそれぞれ18%、9%高かった。11),12)（外国人のデータ）

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro試験成績

レジパスビル及びソホスブビルはともにP-gp及びBCRPの基質であることから、これらの阻害剤又は誘導剤との併用によりレジパスビル及びソホスブビルの腸管内での吸収が増加又は減少する可能性がある。さらに、レジパスビルはP-gp及びBCRPに対する阻害作用を有するため、P-gp及びBCRPの基質となる薬剤との併用により、それら薬剤の腸管内での吸収を増加させる可能性がある。レジパスビル及びソホスブビルはCYP又はUGT1A1に対して阻害作用及び誘導作用を有さない。13),14)

2. 16.7.2臨床薬物相互作用試験

薬物相互作用試験の結果を以下の表315)及び表415)に示す。（外国人のデータ）

LDV：レジパスビル、SOF：ソホスブビル、GS：GS-331007、NA：該当なし、－：投与せず a：薬物相互作用試験は健康被験者で実施、b：配合錠（国内未承認）として投与、c：空腹時にオメプラゾールを1日1回6日間反復投与後、最終投与2時間後の食後にLDVを単回投与、d：承認用量は90mg、f：他のHCV直接作用型抗ウイルス薬2剤との併用

LDV：レジパスビル、SOF：ソホスブビル、NA：該当なし、－：投与せず a：薬物相互作用試験は健康被験者で実施、b：エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の配合錠として投与、c：配合錠（国内未承認）として投与、d：承認用量は90mg