ノクサフィル点滴静注300mg

18.1 作用機序

ポサコナゾールは、真菌細胞の細胞膜を構成するエルゴステロールの生合成を阻害することにより抗真菌作用を示す。

18.2 抗真菌作用

ポサコナゾールは次の真菌に対してin vitroで抗真菌作用を示した。 Aspergillus属（A. fumigatus、A. flavus、A. niger、A. terreus等）、Candida属（C. albicans、C. glabrata、C. parapsilosis、C. tropicalis、C. krusei、C. lusitaniae、C. guilliermondii、C. dubliniensis等）、Cryptococcus neoformans、Fusarium属、ムーコル目［Mucor属、Rhizopus属、Cunninghamella属、Rhizomucor属、Lichtheimia属（Absidia属）、Apophysomyces属、Saksenaea属、Cokeromyces属］、クロモブラストミコーシス及び菌腫の原因真菌［Fonsecaea属、Scedosporium属、Pseudallescheria属、Exophiala属（Wangiella属）、Phialophora属、Cladosporium属、Cladophialophora属、Alternaria属、Bipolaris属、Aspergillus nidulans等］、二形性真菌（Histoplasma属、Blastomyces属、Coccidioides属、Paracoccidioides属、Penicillium marneffei、Sporothrix属）、皮膚糸状菌（Trichophyton属、Microsporum属等） ポサコナゾールは他のアゾール系抗真菌薬に低感受性又は耐性を示す次の酵母様真菌及び糸状菌に対して幅広い抗真菌スペクトルを示した。

• Candida属（ボリコナゾール、イトラコナゾール又はフルコナゾールに対して耐性を示すC. albicansの分離株を含む）

• フルコナゾールに対して自然耐性を示すC. glabrata及びC. krusei

• アムホテリシンBに対して自然耐性を示すC. lusitaniae

• Aspergillus属（ボリコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール又はアムホテリシンBに対して耐性を示す分離株を含む）

• 以前はアゾール系抗真菌薬が感受性を示さないとされていたムーコル目等の分離株［Mucor属、Rhizopus属、Rhizomucor属、Lichtheimia属（Absidia属）等］

ポサコナゾールは一部の真菌に対してin vitroで殺菌的に作用した。 ポサコナゾールは酵母様真菌及び糸状菌による感染動物（マウス、モルモット及びウサギ）モデルで抗真菌作用を示したが、最小発育阻止濃度と効果に一貫した相関性は認められなかった。

18.3 薬剤耐性

C. albicansではポサコナゾールに対する耐性株は実験的に誘導出来なかったが、A. fumigatusではポサコナゾールに低感受性を示す変異株が実験的に1×10-8～1×10-9の頻度で出現した。ポサコナゾールに低感受性を示すC. albicans及びA. fumigatusの臨床分離株がまれに認められる。このような低感受性を示すまれな例では、低感受性と臨床での有効性に明らかな相関性は認められていない。他のアゾール系抗真菌薬に耐性の真菌による感染症患者で有効性が認められており、このことは他のアゾール系抗真菌薬又はアムホテリシンBに耐性が誘導されたCandida属及びAspergillus属の株に対してin vitroで抗真菌作用を示すことと一致している。ポサコナゾールのブレイクポイントはいずれの菌種に対しても決定されていない。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1点滴静注後の薬物動態パラメータ

健康成人にポサコナゾール300mgを30分間かけて単回点滴静注した際のポサコナゾールの血漿中薬物動態パラメータの平均値（変動係数）は、AUC0-∞が48400ng・hr/mL（15%）、Cmaxが3300ng/mL（41%）、消失半減期が21.8時間（13%）、クリアランスが6.32L/hr（16%）であった。 ポサコナゾールの母集団薬物動態モデルに基づき推定された日本人深在性真菌症治療患者に1回300mgで初日は1日2回、2日目以降は1日1回でポサコナゾール静注液を点滴静注した際の定常状態におけるポサコナゾールの血漿中薬物動態パラメータは表1のとおりであった。

幾何平均（幾何変動係数%）

16.3 分布

健康成人にポサコナゾール300mgを30分間かけて点滴静注した際の平均分布容積は197Lであり、血管外への分布が示された。 ポサコナゾールはヒト血漿蛋白との結合率が高く（＞98%）、大部分はアルブミンに結合する（in vitro）（外国人データ）。

16.4 代謝

健康成人に［14C］ポサコナゾールの経口懸濁液注8)投与後、血漿中でポサコナゾールは主に未変化体として存在していた。血漿中代謝物の大部分はグルクロン酸抱合体で、チトクロムP450（CYP）により生成される酸化代謝物は、少量しか認められなかった（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人に［14C］ポサコナゾールを経口懸濁液注8)として投与した際、放射能は主として糞中に排泄され（投与放射能の77%）、その主成分は未変化体であった（投与放射能の66%）。消失における腎排泄の寄与は小さく、投与放射能の14%が尿中に排泄された（未変化体は投与放射能の0.2%未満）。尿及び糞中に排泄される代謝物は、投与放射能の約17%であった（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1体重

ポサコナゾールの母集団薬物動態解析において、体重はポサコナゾールのクリアランスに関連しており、低体重の患者ではポサコナゾールの曝露量は概して増加することが示唆された（日本人及び外国人データ）。体重が120kgを超える患者ではポサコナゾールの曝露量が低くなるおそれがある。

2. 16.6.2腎機能障害

ポサコナゾール経口懸濁液注8)の単回投与後、軽度及び中等度の腎機能障害（12例、クレアチニンクリアランス≥20mL/min/1.73m2）がポサコナゾールの薬物動態に及ぼす影響はみられなかったため、用量調節の必要はない。重度腎機能障害（6例、クレアチニンクリアランス＜20mL/min/1.73m2）を有する被験者では、ポサコナゾールのAUCのばらつき（変動係数：96%）がその他の腎機能障害群（変動係数：≤32%）と比較して大きかった（表2）。ポサコナゾールは血液透析で除去されない（外国人データ）。

平均値（変動係数%）

注2)中央値（範囲）

注3)4例

3. 16.6.3肝機能障害

軽度、中等度及び重度肝機能障害（それぞれChild-PughクラスA、B及びC）を有する被験者並びに肝機能正常被験者にポサコナゾール経口懸濁液400mg注8)を単回投与した際の血漿中薬物動態パラメータは表3のとおりであった（外国人データ）。

平均値（変動係数%）

注4)中央値（範囲）

注5)肝機能障害を有する被験者と人種、年齢、身長、体重及び性別でマッチングさせた肝機能正常被験者

注6)5例

4. 16.6.4高齢者

ポサコナゾールの母集団薬物動態解析において、加齢はポサコナゾールのクリアランスに関連しており、高年齢の患者ではポサコナゾールの曝露量は概して増加することが示唆された（日本人及び外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro試験

ポサコナゾールの主要な代謝経路はUGT1A4を介したUDPグルクロン酸抱合である。また、ポサコナゾールはP-gpの基質である。ポサコナゾールはCYP3A4の強力な阻害剤であるため、ポサコナゾールとの併用によりCYP3A4で代謝される薬物の血中濃度は増加する可能性がある。また、ポサコナゾールは腸管でP-gpを阻害する可能性がある。

2. 16.7.2臨床薬物相互作用試験

表4に注意喚起のある併用薬に関して、臨床薬物相互作用試験で認められた薬物動態への影響をまとめた（外国人データ）。

QD：1日1回投与、BID：1日2回投与

注7)例数（併用時／非併用時）

注8)本剤と剤形が異なる。本剤の用法及び用量は、通常、成人にはポサコナゾールとして初日は1回300mgを1日2回、2日目以降は300mgを1日1回、中心静脈ラインから約90分間かけて緩徐に点滴静注である。