ニロチニブカプセル150mg「サワイ」

18.1 作用機序

ニロチニブは、アデノシン三リン酸（ATP）と競合的に拮抗し、Bcr-Ablチロシンキナーゼを阻害することによって、Bcr-Abl発現細胞に細胞死を誘導する12),13)。ニロチニブは、Bcr-Ablだけでなく、幹細胞因子（SCF）受容体のc-kit及び血小板由来成長因子（PDGF）受容体チロシンキナーゼを阻害するが、イマチニブよりもBcr-Ablに対し選択的に作用する12),14),15)。また、ニロチニブは疎水性相互作用によってイマチニブ抵抗性Bcr-Abl変異体にも結合することが可能であり、多くのイマチニブ抵抗性Bcr-Abl変異体も阻害する15),16)。

18.2 抗腫瘍作用

1. 18.2.1Bcr-Ablを発現した白血病細胞株に対する細胞増殖抑制作用

In vitro細胞培養系において、ニロチニブはヒト白血病細胞株及びBCR-ABL遺伝子を導入し、発現させたマウス骨髄系細胞株の細胞増殖を抑制した16)。また、イマチニブ抵抗性Bcr-Abl変異体を発現させたマウスBa/F3細胞株33種のうち、32種の細胞増殖を抑制した16)。

2. 18.2.2Bcr-Abl依存的な白血病動物モデルに対する作用

ニロチニブは、BCR-ABL遺伝子導入細胞を静脈内移植した免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖を抑制した17)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1反復投与

2. (1)初発の慢性期の慢性骨髄性白血病

初発の慢性期の慢性骨髄性白血病日本人患者（8例）にニロチニブ300mgを1日2回（1日用量として600mg）反復経口投与したときの定常状態（投与開始8日目以降）でのCmax及びAUC0-12はそれぞれ1,292ng/mL及び11,032ng・h/mLであった1)。

Tmaxは中央値を、それ以外は平均値±標準偏差を示す。

2. (2)イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病

イマチニブで効果不十分又はイマチニブに忍容性のない慢性期、移行期、急性期注1）の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病注1）の日本人患者（42例）にニロチニブ200mgを1日1回注2）、400mgを1日1回注2）又は400mgを1日2回（1日用量として800mg）反復経口投与したとき、投与開始6日目には定常状態に到達し、AUCは投与初日のそれぞれ2.1倍、2.0倍及び2.6倍となった。400mgを1日1回投与したときのCmax及びAUCは、200mgを1日1回投与したときの2倍であった。また、400mgを1日2回投与したときの定常状態における1日あたりのAUC（AUC0-12を2倍したもの）は、400mgを1日1回投与したときの1.8倍であり、概ね1日用量に比例して増加した2),3)。

Tmaxは中央値（最小値～最大値）を、それ以外は平均値±標準偏差を示す。 a）1日1回投与では投与後24時間の濃度を、1日2回投与では投与後12時間の濃度を示す。 b）N=26

2. 16.1.2生物学的同等性試験

• 〈ニロチニブカプセル200mg「サワイ」〉

ニロチニブカプセル200mg「サワイ」とタシグナカプセル200mgを健康成人男性にそれぞれ1カプセル（ニロチニブとして200mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中ニロチニブ濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、対数値の平均値の差の90%信頼区間がlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、かつ対数値の平均値の差がlog（1.11）を超えない範囲であることから、両剤の生物学的同等性が確認された4)。

（Mean±S.D., n=76）

血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

ニロチニブの絶対バイオアベイラビリティに関するデータは得られていないが、健康成人に14C-標識ニロチニブを経口投与したとき、放射能の68.5%が未変化体として糞中に回収されたことから、ニロチニブが消化管では代謝されず、また吸収されたニロチニブは未変化体として消化管に排泄されないと仮定したとき、ヒトにニロチニブを経口投与したときの吸収率は約30%と推定された5)（外国人のデータ）。

1. 16.2.1食事の影響

ニロチニブを通常食摂取30分後及び2時間後に投与したとき、Cmaxは空腹時に比べてそれぞれ1.55倍及び1.33倍に増加し、AUCは1.32倍及び1.19倍に増加した。また、高脂肪食摂取30分後に投与したとき、Cmax及びAUCは空腹時に比べてそれぞれ2.12倍及び1.82倍に増加した6)（外国人のデータ）。

16.3 分布

ニロチニブの血漿中蛋白結合率は約98%と高く、また濃度に依存しなかった（in vitro）。ニロチニブは血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白質に結合し、主結合蛋白はα1-酸性糖蛋白質であると考えられた（in vitro）。ヒト血液中でのニロチニブの血液-血漿中濃度比は0.68であった（in vitro）7),8)。

16.4 代謝

健康成人に14C-標識ニロチニブ400mgを単回注3）経口投与したとき、血清中のニロチニブ由来放射能の87.5%は未変化体であった。主な代謝経路はメチルイミダゾール環のメチル基の水酸化及び水酸基のカルボン酸への更なる酸化であった5)（外国人のデータ）。 In vitro試験の結果から、ニロチニブの主代謝酵素はCYP3A4であり、CYP2C8も一部寄与すると考えられた9)。

16.5 排泄

健康成人に14C-標識ニロチニブを経口投与したとき、投与168時間後までに投与放射能の90%以上が糞中に排泄され、尿中にはニロチニブ及びその代謝物由来の放射能は検出されなかった。したがって、ニロチニブの主排泄経路は糞中であると考えられた。糞中放射能は主に未変化体に由来するものであった（投与量の68.5%）5)（外国人のデータ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者における薬物動態

ニロチニブの血清中濃度は肝機能障害によりわずかに上昇し、軽度（Child-Pugh分類A）、中等度（Child-Pugh分類B）及び重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害を有する被験者にニロチニブを単回経口投与したときのAUCはそれぞれ健康被験者の1.35倍、1.35倍、1.19倍であった。また、単回投与時の血清中濃度推移データを用いて反復投与時の定常状態におけるニロチニブの濃度推移をシミュレーションした結果、軽度、中等度及び重度の肝機能障害を有する被験者における定常状態でのニロチニブのCmaxは、健康被験者に比べてそれぞれ1.29倍、1.18倍、1.22倍になると推定された。肝機能障害によるニロチニブの薬物動態への影響は小さいことから、肝機能障害を有する患者における用量調節の必要はないと考えられる10)（外国人のデータ）。

16.8 その他

• 〈ニロチニブカプセル150mg「サワイ」〉

ニロチニブカプセル150mg「サワイ」は溶出挙動に基づき、ニロチニブカプセル200mg「サワイ」と生物学的に同等とみなされた11)。

注1）本剤の承認された効能又は効果は、慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病である。 注2）本剤の承認された用法及び用量は、イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病の場合、1回400mgを1日2回である。 注3）本剤の承認された用法及び用量は、1回400mgを1日2回であり、初発の慢性期の慢性骨髄性白血病の場合、1回投与量は300mgである。