ニフェジピンL錠20mg「日医工」

18.1 作用機序

ニフェジピンは筋の興奮収縮連関物質であるCaの血管平滑筋及び心筋細胞内への流入を抑制して、冠血管を拡張するとともに全末梢血管抵抗を減少させ、抗高血圧作用と心筋酸素需給バランスの改善作用をあらわす6),7)。

1. 18.1.1全身細動脈の拡張により全末梢血管抵抗を減少させ、安定かつ持続的な降圧作用をあらわす。また左室後負荷を軽減して心機能を改善する7),8)。

2. 18.1.2冠血管を持続的に拡張して冠循環を増強するとともに側副血行路の発達を促進し、また冠血管攣縮を抑制することにより、心筋虚血部への酸素供給を増加する9),10),11)。

3. 18.1.3ATP、CP等高エネルギーリン酸化合物の消費を抑制することにより、心臓のエネルギーバランスを改善し、低酸素状態に対する耐性を高める12)。

4. 18.1.4血管平滑筋の細胞内Ca過負荷による動脈壁へのCa沈着やアテローム性動脈硬化等の抑制並びに持続性高血圧に伴う血管病変の進展を抑制する13),14)。

18.2 血圧に及ぼす作用

1. 18.2.1本態性高血圧症及び腎性高血圧症患者11例に1回20mgを1日2回、9～23ヵ月間単独又は従来の治療薬に追加して経口投与した場合、収縮期及び拡張期血圧の平均値は投与前173.6/107.5mmHgより投与後2週目には145.3/88.3mmHg、4週目には127.4/82.0mmHgと有意に下降し、以後長期にわたり良好な血圧を維持する15)。

2. 18.2.2高血圧症患者21例に1回20mgを1日2回経口投与した場合、1日8回の血圧測定値の標準偏差と血圧日内較差からみた血圧日内変動の大きさには有意の変化を及ぼさず、1日の血圧日内変動のパターンにも大きな変化を及ぼさない8)。

18.3 心・全身血行動態に及ぼす作用

麻酔開胸犬に5μg/kgを静脈内投与した実験では、投与3分後には平均血圧が著明に低下し、左室最大駆出速度の上昇を伴う心拍出量の増加と全末梢血管抵抗の減少がみられる。左室外部仕事及び心拍数は変化せず、また容量血管には有意の影響は認められない7)。

18.4 冠循環に及ぼす作用

1. 18.4.1麻酔開胸犬に静脈内投与した実験では、総冠血流量を増加させる有効量は1〜5μg/kgで、3μg/kgの場合、総冠血流量はほぼ100%増加する。また300μg/kgを経口投与した場合、総冠血流量は投与10分後から増加しはじめ、作用は2時間以上持続する9)。

2. 18.4.2正常成犬に1日60mgを約4ヵ月間あらかじめ毎日経口投与した実験では、左冠動脈前下行枝の結紮1週間後における摘出心の冠動脈造影から冠動脈間吻合の数、口径の大きさともに有意に発達する10)。

18.5 心筋エネルギー代謝及び酸素消費量に及ぼす作用

1. 18.5.1麻酔開胸犬に1、3、10μg/kgを静脈内投与した実験では、心拍数はほとんど変化せず、平均動脈圧はそれぞれ10、20、31%低下し、同時に心筋酸素消費量は8、20、33%減少する16)。

2. 18.5.2家兎に2mg/kgを1日2回、4〜5日間あらかじめ皮下投与した後の摘出心では、90分間の虚血時及び虚血後30分間の再灌流時にみられる酸化的リン酸化能の低下と心筋細胞ミトコンドリア内のCa含量の増加が抑制される。また同時に心筋細胞内の高エネルギーリン酸化合物（ATP、CP）が保持される12)。

18.6 血管・臓器に及ぼす作用

1. 18.6.1高血圧自然発症ラット（生後4週齢）に1日50〜150mg/kgを5ヵ月間経口投与した実験では大動脈及び腸間膜動脈壁のCaの異常蓄積（Mönckeberg型動脈硬化症）は有意に抑制される13)。

2. 18.6.2Dahl食塩感受性高血圧ラットに8%NaClを負荷し、ニフェジピン300ppmを6週間経口投与した実験では、心臓の肥大及び心、腎、腸間膜の動脈における内膜の肥厚や類線維壊死の発生を抑制するとともに修復する14)。

18.7 その他の作用

1. 18.7.1血小板

麻酔犬に1分間当り4μg/kgを静脈内に持続投与した実験では、両側大腿動脈に挿入したポリテトラフルオロエチレン人工血管での111In標識自家血小板の沈着及び血小板沈着総数は有意に低下する17)。

2. 18.7.2房室伝導

麻酔開胸犬に総冠血流量を100%増加する用量の3μg/kgから10μg/kgを静脈内投与した実験では、in situ心臓の房室伝導は抑制されずむしろ軽度促進する。30μg/kgまで増量すると房室伝導時間と房室伝導系の機能不応期はともに延長するが、それぞれ約20、30ミリ秒の延長にとどまり、何ら障害を及ぼさない18)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1生物学的同等性試験

2. (1)ニフェジピンL錠10mg「日医工」

ニフェジピンL錠10mg「日医工」及びアダラートL錠10mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ニフェジピンとして10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ニフェジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。 また、それぞれ1錠を食後単回経口投与した場合においても、同様に両剤の生物学的同等性が確認された1)。

（1錠投与，Mean±S.D., n＝12）

血漿中薬物濃度推移（絶食時投与）

（1錠投与，Mean±S.D., n＝12）

血漿中薬物濃度推移（食後投与）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

2. (2)ニフェジピンL錠20mg「日医工」

ニフェジピンL錠20mg「日医工」及びアダラートL錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ニフェジピンとして20mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ニフェジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。 また、それぞれ1錠を食後単回経口投与した場合においても、同様に両剤の生物学的同等性が確認された2)。

（1錠投与，Mean±S.D., n＝14）

血漿中薬物濃度推移（絶食時投与）

（1錠投与，Mean±S.D., n＝14）

血漿中薬物濃度推移（食後投与）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

ラットに14C-ニフェジピンを1回1mg/kg経口あるいは静脈内投与した実験では、骨格筋よりも心筋に高濃度の放射活性が認められている。投与後2日以内に放射活性の97%以上が排泄された。いずれの組織においてもニフェジピン又は代謝産物の選択的蓄積作用を示唆する所見は認められていない3)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害

軽度の肝機能障害（Child-Pugh分類A 8例）又は中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B 8例）のある患者にニフェジピンGITS錠（GastroIntestinal Therapeutic System、承認外剤形）30mgとカンデサルタン シレキセチル8mgとの配合錠（国内未承認）を単回投与したとき、健康成人と比べてニフェジピンのAUCはそれぞれ93%、253%上昇し、Cmaxはそれぞれ64%、171%上昇した4)（外国人データ）。