ニフェジピンCR錠40mg「サワイ」

18.1 作用機序

ニフェジピンは筋の興奮収縮連関物質であるCaの血管平滑筋及び心筋細胞内への流入を抑制して、冠血管を拡張するとともに全末梢血管抵抗を減少させ、抗高血圧作用と心筋酸素需給バランスの改善作用をあらわす18)。

1. 18.1.1全身細動脈の拡張により全末梢血管抵抗を減少させ、安定かつ持続的な降圧作用をあらわす。また左室後負荷を軽減して心機能を改善する19),20)。

2. 18.1.2冠血管を持続的に拡張して冠循環を増強するとともに側副血行路の発達を促進し、また冠血管攣縮を抑制することにより、心筋虚血部への酸素供給を増加する21),22),23)。

3. 18.1.3ATP、CP等高エネルギーリン酸化合物の消費を抑制することにより、心臓のエネルギーバランスを改善し、低酸素状態に対する耐性を高める24)。

4. 18.1.4血管平滑筋の細胞内Ca過負荷による動脈壁へのCa沈着やアテローム性動脈硬化等の抑制並びに持続性高血圧に伴う血管病変の進展を抑制する25),26)。

18.2 血圧に及ぼす作用

1. 18.2.1軽・中等症本態性高血圧症患者43例に1回20～40mgを1日1回、8週間経口投与した場合、収縮期及び拡張期血圧は投与前の169/101mmHgより、投与後2週目には149/89mmHg、4週目には143/88mmHg、6週目には144/86mmHg、8週目には141/85mmHgと、有意な降圧が認められている27)。

2. 18.2.2軽・中等症本態性高血圧症患者27例に1回20～40mgを1日1回経口投与した場合、血圧日内変動のパラメータである血圧の日内較差及び標準偏差に影響を及ぼすことなく、24時間にわたり有意な降圧が持続する19)。

18.3 心・全身血行動態に及ぼす作用

麻酔開胸犬に5μg/kgを静脈内投与した実験では、投与3分後には平均血圧が著明に低下し、左室最大駆出速度の上昇を伴う心拍出量の増加と全末梢血管抵抗の減少がみられる。左室外部仕事及び心拍数は変化せず、また容量血管には有意の影響は認められない20)。

18.4 冠循環に及ぼす作用

1. 18.4.1麻酔開胸犬に静脈内投与した実験では、総冠血流量を増加させる有効量は1～5μg/kgで、3μg/kgの場合、総冠血流量はほぼ100%増加する。また300μg/kgを経口投与した場合、総冠血流量は投与10分後から増加しはじめ、作用は2時間以上持続する21)。

2. 18.4.2正常成犬に1日60mgを約4ヵ月間あらかじめ毎日経口投与した実験では、左冠動脈前下行枝の結紮1週間後における摘出心の冠動脈造影から冠動脈間吻合の数、口径の大きさともに有意に発達する22)。

18.5 心筋エネルギー代謝及び酸素消費量に及ぼす作用

1. 18.5.1麻酔開胸犬に1、3、10μg/kgを静脈内投与した実験では、心拍数はほとんど変化せず、平均動脈圧はそれぞれ10、20、31%低下し、同時に心筋酸素消費量は8、20、33%減少する28)。

2. 18.5.2家兎に2mg/kgを1日2回、4～5日間あらかじめ皮下投与した後の摘出心では、90分間の虚血時及び虚血後30分間の再灌流時にみられる酸化的リン酸化能の低下と心筋細胞ミトコンドリア内のCa含量の増加が抑制される。また同時に心筋細胞内の高エネルギーリン酸化合物（ATP、CP）が保持される24)。

18.6 血管・臓器に及ぼす作用

1. 18.6.1高血圧自然発症ラット（生後4週齢）に1日50～150mg/kgを5ヵ月間経口投与した実験では大動脈及び腸間膜動脈壁のCaの異常蓄積（Mönckeberg型動脈硬化症）は有意に抑制される25)。

2. 18.6.2Dahl食塩感受性高血圧ラットに8%NaClを負荷し、ニフェジピン300ppmを6週間経口投与した実験では、心臓の肥大及び心、腎、腸間膜の動脈における内膜の肥厚や類線維壊死の発生を抑制するとともに修復する26)。

18.7 その他の作用

1. 18.7.1血小板

麻酔犬に1分間当り4μg/kgを静脈内に持続投与した実験では、両側大腿動脈に挿入したポリテトラフルオロエチレン人工血管での111In標識自家血小板の沈着及び血小板沈着総数は有意に低下する29)。

2. 18.7.2房室伝導

麻酔開胸犬に総冠血流量を100%増加する用量の3μg/kgから10μg/kgを静脈内投与した実験では、in situ心臓の房室伝導は抑制されずむしろ軽度促進する。30μg/kgまで増量すると房室伝導時間と房室伝導系の機能不応期はともに延長するが、それぞれ約20、30ミリ秒の延長にとどまり、何ら障害を及ぼさない30)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人（12例）に20、40mgを単回経口投与したときの血中未変化体濃度は投与後約3時間ならびに約12時間にピークを有する二峰性の推移を示した。Cmaxはそれぞれ25.7±2.8ng/mL、48.2±4.3ng/mLであった1)。 本態性高血圧症患者に40mgを1日1回又は1日2回2週間経口投与したときのトラフ時血中未変化体濃度は、1日1回投与で26.7ng/mL、1日2回投与で68.1ng/mLであった2)。

2. 16.1.2生物学的同等性試験

• 〈ニフェジピンCR錠10mg「サワイ」〉

ニフェジピンCR錠10mg「サワイ」とアダラートCR錠10mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（ニフェジピンとして10mg）空腹時及び食後単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中ニフェジピン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された3)。

（Mean±S.D.）

• 〈ニフェジピンCR錠20mg「サワイ」〉

ニフェジピンCR錠20mg「サワイ」とアダラートCR錠20mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（ニフェジピンとして20mg）空腹時及び食後単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中ニフェジピン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された4)。

（Mean±S.D.）

• 〈ニフェジピンCR錠40mg「サワイ」〉

ニフェジピンCR錠40mg「サワイ」とアダラートCR錠40mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（ニフェジピンとして40mg）空腹時及び食後単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中ニフェジピン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された5)。

（Mean±S.D.）

• 血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

ラットに14C-ニフェジピンを1回1mg/kg経口あるいは静脈内投与した実験では、骨格筋よりも心筋に高濃度の放射活性が認められている。投与後2日以内に放射活性の97%以上が排泄された。いずれの組織においてもニフェジピン又は代謝産物の選択的蓄積作用を示唆する所見は認められていない6)。

16.5 排泄

尿中には未変化体は検出されず、投与後60時間までに約60%が代謝物として排泄された1)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害

軽～中等度の腎機能障害を伴う高血圧症患者に経口投与したとき、腎障害のない本態性高血圧症患者と比較してCmax及びAUCが約1.4倍であり、代謝物の尿中排泄がやや遅延した7),8)。

2. 16.6.2肝機能障害

軽度の肝機能障害（Child-Pugh分類A 8例）又は中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B 8例）のある患者にニフェジピンGITS錠（GastroIntestinal Therapeutic System、承認外剤形）30mgとカンデサルタン シレキセチル8mgとの配合錠（国内未承認）を単回投与したとき、健康成人と比べてニフェジピンのAUCはそれぞれ93%、253%上昇し、Cmaxはそれぞれ64%、171%上昇した9)（外国人データ）。