腎性シスチン症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
システアミン又はペニシラミンに対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、12歳未満の患者又は体重50kg未満の患者には、システアミンとして1日1.3g/m2（体表面積）、体重50kgを超える12歳以上の患者には、システアミンとして1日2gを4回に分割し経口投与する。 投与は少量より開始し、4～6週間以上かけて上記用量まで漸増する。 なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、1日1.95g/m2（体表面積）を上限とする。
使用上の注意
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8.11日1.95g/m2（体表面積）を超える高用量で治療された小児に、エーラース・ダンロス症候群様の症状が認められたとの報告があるので、高用量投与時には注意すること2)。
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8.2本剤の投与により、眠気があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。
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8.3投与開始に先立ち、主な副作用及びその初期症状について患者に説明し、特に、良性頭蓋内圧亢進（偽性脳腫瘍）又は視神経乳頭浮腫、エーラース・ダンロス症候群様の症状、痙攣、脳症等の中枢神経系症状、消化性潰瘍、消化管出血の初期症状が認められた場合には速やかに主治医に相談するよう指導すること。
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8.4エーラース・ダンロス症候群様の症状として、皮膚血管障害、関節痛、皮膚の過伸展、骨病変があらわれることがあるので、定期的な皮膚の診察や必要に応じて骨病変を評価するためのX線検査を行うなど観察を十分に行うこと。また、皮膚や骨に異常が認められた場合には速やかに受診するよう患者に指導すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1消化性潰瘍又はその既往歴のある患者
消化性潰瘍を悪化又は再発するおそれがある。
- 9.1.2嚥下困難を合併する等、誤嚥を起こすおそれのある患者
投与する際には十分注意すること。誤嚥による窒息の危険性がある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1透析中の患者
本剤投与の可否を慎重に検討するとともに、投与する場合には定期的に患者の状態を観察しながら用量を調節すること。血液透析中患者において、血漿中システアミンのAUCが21-66%低下したとの報告がある3)（外国人データ）。また、副作用の発現が増加する傾向がある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1肝障害又はその既往歴のある患者
これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、本剤による催奇形性について十分に説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、これらの患者に投与する場合には、本剤による催奇形性について十分に説明すること。動物実験（ラット）において、ヒトの臨床用量を下回る用量で催奇形性（口蓋裂、脊柱後弯、心室中隔欠損、小頭症、外脳症）を含む胎児毒性が認められている。また、動物試験（ラット）において、2.25g/m2の用量（推奨維持用量の1.7倍）で受胎能の低下が報告されている4),5)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）でシステアミンを投与された母動物に哺育された児動物に離乳時生存率の低下が報告されている5)。
9.7 小児等
誤嚥の危険性がある小児に投与する際には十分注意すること。誤嚥による窒息の危険性がある。
9.8 高齢者
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9.8.1誤嚥の危険性がある高齢者に投与する際には十分注意すること。誤嚥による窒息の危険性がある。
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9.8.2患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
記載なし
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP増加等の肝機能検査値異常 | 頻度不明 |
| ALT増加 | 頻度不明 |
| AST増加 | 頻度不明 |
| X脚 | 1%未満 |
| γ-GTP増加 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 下肢痛 | 1%未満 |
| 側弯症 | 1%未満 |
| 傾眠 | 1%未満 |
| 呼気臭 | 頻度不明 |
| 嗜眠 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 圧迫骨折 | 1%未満 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 毛髪変色 | 1%未満 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球減少症 | 1%未満 |
| 皮膚線条 | 1%未満 |
| 皮膚脆弱性（肘にモルスクム様偽腫瘍） | 1%未満 |
| 皮膚臭異常 | 頻度不明 |
| 胃腸炎 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 関節過伸展 | 1%未満 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 骨減少症 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
腎性シスチン症では、シスチン輸送を担うシスチノシン遺伝子の変異により、ライソゾーム内にシスチンが蓄積することにより、各種臓器障害が生じる10) 。 システアミンは、ライソゾームに蓄積するシスチンと反応し、システイン-システアミン混合ジスルフィド及びシステインを生成し（ジスルフィド交換反応）、細胞内のシスチン濃度を低下させる11),12) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人男性6例に、ニシスタゴンカプセル150mgを7カプセル（システアミンとして1,050mg）注1) 絶食時に単回経口投与した場合の血漿中システアミン濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった8) 。
| Cmax（μg/mL） | AUC0-24h（μg・h/mL） | Tmax（h） | T1/2（h） |
|---|---|---|---|
| 4.83±0.57 | 14.08±1.59 | 0.92±0.56 | 4.90±0.65 |
（mean±sd、n=6）
注1)承認最大用量は1日1.95g/m2（体表面積）である。
- 16.1.2反復投与
国内腎性シスチン症患者（1例）に本剤1,200～1,800mg/日、分4を投与したとき、投与12週目及び投与20週目の血漿中システアミンの薬物動態パラメータ及び血漿中システアミン濃度、白血球中シスチン濃度の推移は以下のとおりであった8) 。
| Cmax （μg/mL） |
AUC0-6h （μg・h/mL） |
Tmax （h） |
T1/2 （h） |
CL/F （mL/min） |
Vss （L） |
|
|---|---|---|---|---|---|---|
| 投与12週時 （本剤1,600mg/日、分4） |
3.71 | 8.03 | 1.00 | 1.64 | 830.3 | 100.9 |
| 投与20週時 （本剤1,800mg/日、分4） |
3.44 | 10.68 | 1.50 | 1.55 | 702.1 | 106.6 |
| 測定時期 | 血漿中システアミン濃度 （μg/mL） |
白血球中シスチン濃度 （nmol/1/2cystine/mg protein） |
|
|---|---|---|---|
| 投与12週時 （本剤1,600mg/日、分4） |
投与前 | 1.16 | 13.9 |
| 投与0.5時間後 | 1.10 | - | |
| 投与1時間後 | 3.71 | 2.07 | |
| 投与1.5時間後 | 2.84 | - | |
| 投与2時間後 | 2.05 | 3.10 | |
| 投与3時間後 | 0.89 | 1.44 | |
| 投与6時間後 | 0.40 | 9.40 | |
| 投与20週時 （本剤1,800mg/日、分4） |
投与前 | 0.89 | 1.30 |
| 投与0.5時間後 | 0.66 | - | |
| 投与1時間後 | 1.11 | 1.27 | |
| 投与1.5時間後 | 3.44 | - | |
| 投与2時間後 | 2.98 | 1.01 | |
| 投与3時間後 | 2.41 | 0.61 | |
| 投与6時間後 | 0.54 | 1.45 |
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人（8例）に本剤500mgを絶食下、高脂肪食摂取後又は高蛋白食摂取後に経口投与したときの血漿中システアミンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった1) （外国人データ）。
| 投与条件＼血漿中濃度 | Cmax （μg/mL） |
AUC∞ （μg・h/mL） |
|---|---|---|
| 絶食時投与 | 26.3±3.5 | 3,618±372 |
| 高脂肪食摂取後 | 22.4±5.6 | 2,799±405 |
| 高蛋白食摂取後 | 17.2±2.6 | 2,457±353 |
（mean±sd、n=8）
16.3 分布
健康成人男性（in vitro）における本薬（2.5μg/mL）の血漿蛋白結合率（平衡透析法、平均値±標準偏差）は54.1±1.5%であった。小児腎性シスチン症患者（in vivo）における本薬の血漿蛋白結合率（平衡透析法、平均値±標準偏差）は、本剤投与1.5及び6時間後において53.1±3.6及び51.1±4.5%であった。本薬の主な結合蛋白はアルブミンであった9) （外国人データ）。