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子宮内膜症
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子宮筋腫の縮小及び子宮筋腫に基づく下記諸症状の改善 過多月経、下腹痛、腰痛、貧血
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*生殖補助医療における早発排卵の防止
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1診断のつかない異常性器出血のある患者［異常性器出血の原因疾患を悪化させるおそれがある。］
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2.2妊婦又は妊娠している可能性のある患者
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2.3授乳期の患者
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2.4本剤の成分又は他のGn-RH誘導体に対して過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈子宮内膜症、子宮筋腫の縮小及び子宮筋腫に基づく過多月経、下腹痛、腰痛、貧血の改善〉
通常、成人には1回あたり片側の鼻腔に1噴霧（ナファレリンとして200μg）を1日2回、月経周期1～2日目より投与する。
- *〈生殖補助医療における早発排卵の防止〉
通常、1回あたり片側の鼻腔に1噴霧（ナファレリンとして200μg）を1日2回投与する。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
- 8.1マウス、ラットに長期投与した試験で下垂体腫瘍、膵小島腺腫及び副腎髄質良性腫瘍の発現率が増加したとの報告があるので、長期にわたり漫然と投与しないこと。
- 〈子宮内膜症、子宮筋腫の縮小及び子宮筋腫に基づく過多月経、下腹痛、腰痛、貧血の改善〉
- 8.2投与に際して、類似疾患（悪性腫瘍など）との鑑別に留意し、投与中腫瘤が増大したり、臨床症状の改善がみられない場合は投与を中止すること。
- 〈子宮内膜症〉
- 8.3再治療を行う場合は、骨塩量の低下に留意しながら、慎重に投与すること。
- 〈子宮筋腫の縮小及び子宮筋腫に基づく過多月経、下腹痛、腰痛、貧血の改善〉
- 8.4本剤の再投与については、安全性が確立していない。やむを得ず再投与する場合には、可能な限り骨塩量の検査を行い慎重に投与すること。
- 〈生殖補助医療における早発排卵の防止〉
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8.5*本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。
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8.6*本剤を用いた不妊治療により、卵巣過剰刺激症候群があらわれることがある。患者に対しては、自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）や急激な体重増加が認められた場合には直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1粘膜下筋腫のある患者
出血症状を増悪させることがある。
9.4 生殖能を有する者
*本剤の投与中断により排卵が起き妊娠する可能性があるため、ホルモン剤によらない避妊法を使用するよう患者に指導すること。本剤投与中に患者が妊娠した場合は、本剤の投与を中止し、胎児の発育に影響を及ぼす可能性について患者に説明すること。
9.5 妊婦
*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他のGn-RH誘導体による流産の報告があり、本剤の動物実験で流産などの生殖障害が報告されている。妊娠ラットに本剤6.4μg/kg/日（ヒトに1日400μgを鼻腔内投与したときの10倍に相当）を筋肉内投与したところ、外形及び形態分化への影響が認められたが、妊娠ラットを用いた別の試験並びに妊娠マウス及び妊娠ウサギを用いた試験では認められなかった。妊娠ラットを用いた試験においては、用量依存的な胎児死亡率の増加が認められ、本剤によるホルモン量の変化によるものと考えられた。
9.6 授乳婦
投与しないこと。動物実験で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 性ホルモン製剤 • エストラジオール誘導体 エストリオール誘導体 結合型エストロゲン製剤 卵胞ホルモンと黄体ホルモンの合剤 両性混合ホルモン剤等 |
本剤の効果を減弱することがある。 | 本剤は性ホルモンの分泌を低下させることにより薬効を示す。従って、性ホルモンの投与は本剤の治療効果を減弱する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| β-リポ蛋白上昇 | 5%以上 |
| コレステロール上昇 | 1〜5%未満 |
| しびれ感 | 1〜5%未満 |
| そう痒 | 1%未満 |
| トリグリセライド上昇 | 1〜5%未満 |
| ほてり | 5%以上 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| リビドー減退 | 1%未満 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 不安 | 1〜5%未満 |
| 不眠 | 1〜5%未満 |
| 乳房痛 | 1%未満 |
| 乳房緊満 | 1〜5%未満 |
| 乳房萎縮 | 1%未満 |
| 体重増加 | 1〜5%未満 |
| 体重減少 | 1%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 傾眠 | 1〜5%未満 |
| 卵巣囊腫（胞） | 頻度不明 |
| 卵巣過剰刺激症候群 | 頻度不明 |
| 卵巣過剰刺激症状 | 1%未満 |
| 口渇 | 1〜5%未満 |
| 味覚異常 | 1%未満 |
| 咽喉刺激 | 1〜5%未満 |
| 嗅覚異常 | 1%未満 |
| 四肢冷感 | 1〜5%未満 |
| 多毛 | 1%未満 |
| 帯下 | 1〜5%未満 |
| 心悸亢進 | 1〜5%未満 |
| 息切れ | 1%未満 |
| 悪心・嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 感覚異常 | 1%未満 |
| 手指のこわばり | 頻度不明 |
| 浮腫 | 1〜5%未満 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 疼痛（四肢・肩・腰等） | 1〜5%未満 |
| 痤瘡 | 1〜5%未満 |
| 発汗 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 白血球減少 | 1%未満 |
| 皮膚乾燥 | 1%未満 |
| 神経過敏 | 1〜5%未満 |
| 立ちくらみ | 1〜5%未満 |
| 筋肉痛 | 1%未満 |
| 耳鳴 | 1〜5%未満 |
| 肩こり | 5%以上 |
| 胃部不快感 | 1%未満 |
| 胸痛 | 1〜5%未満 |
| 脂漏 | 1%未満 |
| 脱毛 | 1〜5%未満 |
| 腟乾燥 | 1〜5%未満 |
| 腟炎 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 蕁麻疹 | 1%未満 |
| 血圧上昇 | 1〜5%未満 |
| 血清リン上昇 | 1〜5%未満 |
| 関節痛 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 5%以上 |
| 顔面浮腫 | 1%未満 |
| 食欲亢進 | 1%未満 |
| 食欲減退 | 1〜5%未満 |
| 鼻炎 | 1〜5%未満 |
| 鼻腔粘膜刺激症状 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は下垂体－性腺系を一過性に刺激し排卵促進などGn-RH様作用の強いGn-RHアゴニストであるが、反復投与によりGn-RH受容体数は減少（ダウンレギュレーション）し、下垂体のGn-RHに対する反応性が低下してLH、FSH分泌が抑制される。その結果、主に卵巣のエストロゲン産生・分泌が抑制されて子宮内膜症組織の退縮又は子宮筋腫の縮小により、治療効果を示す。
18.2 基礎薬理試験
- 18.2.1下垂体-性腺機能抑制作用
雌サルを用いた実験で、血中LH量及びFSH量の減少で示される下垂体機能の抑制と、正常な性周期に伴う血中プロゲステロン量増加の抑制で示される卵巣機能の抑制が認められた9) 。 雌イヌを用いた実験で、正常な性周期に伴う血中プロゲステロン量増加の抑制、排卵の抑制及び無月経で示される卵巣機能の抑制が認められた10) 。 実験的子宮内膜症ラットを用いた実験で、下垂体中のGn-RH受容体量の減少及び血中LH量の減少で示される下垂体機能の抑制と血中エストラジオール量の減少で示される卵巣機能の抑制が認められた11) 。
- 18.2.2実験的子宮内膜症に対する効果
実験的子宮内膜症ラットの実験で、移植子宮内膜片の体積の減少がみられ、子宮内膜症の治癒効果が認められた11) 。
18.3 臨床薬理試験
- 18.3.1下垂体ゴナドトロピン分泌能抑制作用
健康成人（正常月経を有する健康な女性）を対象として、本剤を22日間反復投与したとき、投与開始直後にみられたLH、FSHの分泌の亢進は、投与継続により鈍化し、LH、FSHの分泌能は抑制されることが認められた1) 。 また、子宮内膜症患者に、本剤を24週間投与したとき、LH、FSHの律動性分泌の抑制と同時にLH、FSH分泌能の著明な抑制がLH-RHテストにより確認された5) 。
- 18.3.2卵巣機能抑制作用
本剤の投与継続により、一過性に上昇がみられた血中エストラジオール濃度は、その後閉経レベルにまで低下し、それに伴って排卵の抑制、月経の停止等卵巣機能の抑制が認められた1),2),3),4),5),6),7),8) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
健康成人（正常月経を有する健康な女性）に本剤を単回鼻腔内投与した場合、ナファレリンの血漿中濃度は投与後20～40分で最高値に達し、24時間後にはほとんど消失した。Cmax及びAUCは用量に依存して増大し、半減期は4～7時間であった1) 。
ナファレリン酢酸塩水和物の単回投与時の血中ナファレリン濃度の推移
| 投与量 | Cmax （ng/mL） |
Tmax （min） |
半減期 （min） |
AUC （ng・min/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 100μg | 0.59±0.46 （0.11～1.30） |
34.0±5.48 （30～40） |
409.8±318.3 （234.7～886.3） |
95.2±67.9 （26.8～196.4） |
| 200μg | 0.92±0.66 （0.50～2.15） |
26.7±8.16 （20～40） |
245.0±47.7 （181.6～298.0） |
132.3±62.8 （82.4～253.6） |
| 400μg | 1.43±0.87 （0.58～3.09） |
25.7±7.87 （20～40） |
309.9±119.3 （217.5～567.1） |
235.2±163.9 （84.8～561.5） |
上段；平均値±S.D. 下段；実測値（最小～最大）
また、1日400μg（1回200μg：1日2回）を22日間反復投与した場合、ナファレリンの蓄積性は認められなかった1) 。
16.5 排泄
健康成人（正常月経を有する健康な女性）に本剤を単回鼻腔内投与した場合、ナファレリンの尿中への排泄量（24時間排泄量の平均値）は100、200及び400μg投与群でそれぞれ212、352及び613ngであった。これらの各投与量に対する割合は各々1%以下であった1) 。