ドウベイト配合錠（ドルテグラビルナトリウムラミブジン）添付文書・禁忌・副作用情報

効能・効果

HIV感染症

用法・用量

通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、1回1錠（ドルテグラビルとして50mg及びラミブジンとして300mg）を食事の有無に関わらず1日1回経口投与する。

使用上の注意

8.1本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
8.2*本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
本剤は併用薬と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤等（サプリメントを含む）を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤等を服用する場合には、事前に担当医に報告すること。
担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。

8.3抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染症（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。
8.4膵炎が発症する可能性があるので、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の生化学的検査を定期的に行うこと。
8.5肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。
8.6重篤な血液障害、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）、横紋筋融解症、ニューロパチー、錯乱状態、痙攣、心不全があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1膵炎を発症する可能性のある患者（膵炎の既往歴のある患者、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている患者）

膵炎を再発又は発症するおそれがある。本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと。

9.1.2B型慢性肝炎を合併している患者

本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。B型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性の場合、重症化するおそれがある。

9.1.3B型又はC型肝炎ウイルス感染患者

肝機能の悪化（トランスアミナーゼ上昇又は増悪）のおそれがある。ドルテグラビル単剤の臨床試験において、B型又はC型肝炎ウイルス重複感染患者では、ドルテグラビルの投与によりトランスアミナーゼ上昇又は増悪の発現頻度が非重複感染患者より高かった。

9.2 腎機能障害患者

9.2.1腎機能障害（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）を有する患者

ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。

9.2.2腎機能障害（クレアチニンクリアランスが30～49mL/min）を有する患者

血液検査等をより頻回に行うなど、慎重に患者の状態を観察すること。ラミブジンに関連する副作用の発現が疑われる場合は、個別のドルテグラビル製剤又はラミブジン製剤を用いてラミブジンの用量調節を考慮すること。ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。

9.5 妊婦

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
海外の観察研究において、無脳症や二分脊椎などの神経管閉鎖障害が、受胎前からドルテグラビル含有製剤を服用していた妊婦から生まれた児9460例中10例（0.11%、95%信頼区間0.06-0.19）に報告されており、ドルテグラビルを含まない抗HIV薬を服用していた妊婦から生まれた児23664例中25例（0.11%、95%信頼区間0.07-0.16）、HIV陰性の妊婦から生まれた児170723例中108例（0.07%、95%信頼区間0.05-0.08）に報告されている1)。

9.5.1ドルテグラビル

ドルテグラビルはヒト胎盤を通過する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する胎児臍帯血漿中濃度の比（中央値［範囲］）は、1.28［1.21-1.28］であることが報告されている2)（外国人データ）。

9.5.2ラミブジン

ヒト胎盤を通過する。出生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中の濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）。動物実験（ウサギ）で胎児毒性（早期の胚死亡数の増加）が報告されている。NRTIを子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性の血清乳酸値の上昇が報告されている。また、非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とNRTIの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。

9.6 授乳婦

本剤投与中は授乳を避けさせること。一般に、HIVの乳児への移行を避けるため、あらゆる状況下においてHIVに感染した女性は授乳すべきでない。

9.6.1ドルテグラビル

ドルテグラビルはヒト乳汁中に移行する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比（中央値［範囲］）は、0.033［0.021-0.050］であることが報告されている2)（外国人データ）。

9.6.2ラミブジン

経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜0.5-8.2 µg/mL）3)（外国人データ）。ラミブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は0.6～3.3であることが報告されている（外国人データ）。乳児の血清中のラミブジン濃度は18～28 ng/mLであったとの報告がある（外国人データ）。

9.7 小児等

9.7.1小児等を対象とした本剤の臨床試験は実施していない。
9.7.2膵炎を発症する可能性のある小児の患者（膵炎の既往歴のある小児、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている小児）では、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと。

9.8 高齢者

患者の状態を観察しながら注意して投与すること。一般に、高齢者では生理機能（肝機能、腎機能、心機能等）が低下しており、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い。ラミブジンは、主として未変化体として腎から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

相互作用

ドルテグラビルは主にUGT1A1で代謝され、一部CYP3A4でも代謝される。また、ドルテグラビルは有機カチオントランスポーター2（OCT2）及びMultidrug and Toxin Extrusion 1（MATE1）を阻害する。ラミブジンはOCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質である。

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ピルシカイニド塩酸塩水和物	ピルシカイニドの血漿中濃度を上昇させる可能性がある。併用により、ピルシカイニドで重大な副作用として報告されている心室頻拍、洞停止及び心室細動等の発現及び重篤化があらわれるおそれがあるので、併用中は注意深く観察すること。	ドルテグラビルのOCT2及びMATE1の阻害作用により、ピルシカイニドの排出が阻害される可能性がある。
カルバマゼピン	ドルテグラビルの血漿中濃度をCmaxで33%、Cτで73%低下させたとの報告がある。	カルバマゼピンがCYP3A4及びUGT1A1を誘導することにより、ドルテグラビルの代謝が促進される。
フェニトインホスフェニトインフェノバルビタールセイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort, セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	ドルテグラビルの血漿中濃度を低下させる可能性がある。	これらの薬剤並びにセイヨウオトギリソウがCYP3A4及びUGT1A1を誘導することにより、ドルテグラビルの代謝が促進される。
リファンピシン	ドルテグラビルの血漿中濃度をCmaxで43%、Cτで72%低下させたとの報告がある。	リファンピシンがCYP3A4及びUGT1A1を誘導することにより、ドルテグラビルの代謝が促進される。
多価カチオン（Mg, Al等）含有製剤	ドルテグラビルの血漿中濃度をCmaxで72%、C24で74%低下させる。本剤は多価カチオン含有製剤の投与2時間前又は6時間後の投与が推奨される。	これらの多価カチオンと錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される。
鉄剤、カルシウム含有製剤（サプリメント等）	ドルテグラビルの血漿中濃度をCmaxで35%、C24で32%低下させる。食事と同時に摂取する場合を除き、本剤は鉄剤、カルシウム含有製剤の投与2時間前又は6時間後の投与が推奨される。	鉄、カルシウムと錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される。
メトホルミン塩酸塩	メトホルミンの血漿中濃度をドルテグラビル50mg1日1回投与時及び1日2回投与時でCmaxでそれぞれ66%及び111%上昇させる。注意深く観察し、必要に応じてメトホルミンを減量する等慎重に投与すること。	ドルテグラビルのOCT2及びMATE1の阻害作用により、メトホルミンの排出が阻害される可能性がある。
スルファメトキサゾール・トリメトプリム	ラミブジンのAUCが43%増加し、全身クリアランスが30%、腎クリアランスが35%減少したとの報告がある。	トリメトプリムのOCT2、MATE1及びMATE2-Kの阻害作用により、ラミブジンの腎排泄が阻害されると考えられている。
ソルビトール	経口ソルビトール溶液（ソルビトールとして3.2g、10.2g、13.4g）とラミブジンの併用により、ラミブジンのAUCが減少した（それぞれ18%、36%、42%減少）との報告がある。	ソルビトールによりラミブジンの吸収が抑制されると考えられている。

副作用

その他の副作用

副作用名	頻度
ALT等の上昇）	頻度不明
アミラーゼ上昇	頻度不明
うつ病	1%未満
クレアチンホスホキナーゼ増加	頻度不明
そう痒	1%未満
めまい	頻度不明
上腹部痛	1%未満
下痢	頻度不明
不安	頻度不明
不眠症	頻度不明
体幹部の脂肪増加	1%未満
体脂肪の再分布/蓄積（胸部	1%未満
体重増加	1%未満
倦怠感	頻度不明
傾眠	頻度不明
免疫再構築炎症反応症候群	頻度不明
嘔吐	1%未満
悪心	頻度不明
末梢神経障害	頻度不明
末梢部	1%未満
異常な夢	1%未満
疲労	頻度不明
発熱	頻度不明
発疹	頻度不明
筋肉痛	1%未満
筋障害	頻度不明
総ビリルビン増加	頻度不明
肝機能検査値異常（AST	頻度不明
肝炎	頻度不明
脱毛	1%未満
腹痛	1%未満
腹部不快感	頻度不明
自殺企図	頻度不明
自殺念慮	1%未満
血清クレアチニン増加	1%未満
血清脂質増加	1%未満
血糖増加）	1%未満
野牛肩	1%未満
錯感覚	頻度不明
関節痛	1%未満
頭痛	頻度不明
顔面の脂肪減少	1%未満
高乳酸塩血症	頻度不明
鼓腸	1%未満

薬物動態・作用機序

作用機序

18.1 作用機序

18.1.1ドルテグラビル

ドルテグラビルはレトロウイルスの複製に必要な酵素であるHIVインテグラーゼの活性部位に結合することによってその活性を阻害し、ウイルスDNAの宿主DNAへの組込みを抑制する。

18.1.2ラミブジン

ラミブジンは細胞内でリン酸化され、HIVを感染させた細胞内での半減期が約12時間の活性化型の三リン酸化体に変換される。ラミブジン三リン酸化体はHIVの逆転写酵素によりデオキシシチジン三リン酸の代わりにウイルスDNA鎖に取り込まれ、DNA鎖の伸長を停止させることによりHIVの複製を阻害する。また、ラミブジン三リン酸化体はHIVの逆転写酵素を競合的に阻害する。一方、in vitroで、ヒト末梢血リンパ球、リンパ球系・単球－マクロファージ系の株化細胞及び種々のヒト骨髄前駆細胞に対するラミブジンの細胞毒性は弱かった。

18.2 抗ウイルス作用

18.2.1ドルテグラビル

HIV-1 BaL株及びHIV-1 NL432株に感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのウイルス複製に対する50%阻害濃度（IC50）は、それぞれ0.51及び0.53nMであり、HIV-1 IIIB株に感染させたMT-4細胞を用いた時のIC50は2.1nMであった（in vitro）。 13種のHIV-1臨床分離株（サブタイプB）のインテグラーゼコード領域を導入した組換えウイルスに対するドルテグラビルのIC50（平均値）は0.52nMであり、その活性は実験室株に対する抗ウイルス活性と同程度であった。24種のHIV-1臨床分離株［グループM（サブタイプA、B、C、D、E、F、G）及びグループO］並びに3種のHIV-2臨床分離株からなるパネル株を感染させた末梢血単核球を用いた時のドルテグラビルのIC50（幾何平均）はHIV-1株及びHIV-2株でそれぞれ0.20nM（範囲は0.02～2.14nM）及び0.18nM（範囲は0.09～0.61nM）であった（in vitro）。

18.2.2ラミブジン

In vitroでのラミブジンのHIV-1（RF、GB8、U455及びIIIB株）に対するIC50は670nM以下であり、HIV-2 ROD株に対するIC50は40nMであった。 In vitroでの26種のHIV-1臨床分離株［グループM（サブタイプA、B、C、D、E、F、G）］並びに3種類のHIV-2臨床分離株に対するラミブジンのIC50（平均値）はHIV-1株及びHIV-2株でそれぞれ40nM（範囲は1～120nM）及び42nM（範囲は2～120nM）であった。

18.3 薬剤耐性

18.3.1ドルテグラビル

HIV-1 IIIB株及びHIV-1 NL432株をそれぞれ112及び56日間継代培養した試験でみられたインテグラーゼ領域のアミノ酸変異はS153Y、S153F、E92Q及びG193Eであり、FC（各種分離株に対するIC50／野生型HIV-1株に対するIC50）の最大値は4.1であった。また、HIV-1臨床分離株（サブタイプB、C及びA/G）を更に長期間継代培養した試験でみられた変異はG118R（FC=10）、S153T及びR263K（FC=1.5）であった（in vitro）。

18.3.2ラミブジン

ラミブジンを含む抗HIV薬で治療を受けたHIV-1感染症患者で発現するラミブジン耐性HIV-1には、HIV逆転写酵素の活性部位に近い逆転写酵素領域の184番目のアミノ酸のメチオニンからバリンへの変異（M184V）がみられる。このM184V変異の結果、ウイルスのラミブジンに対する感受性は著明に低下し、in vitroでのウイルスの複製能力は低下する。

18.3.3ドルテグラビル及びラミブジン併用

抗HIV薬による治療経験のないHIV-1感染症患者：海外第Ⅲ相試験（GEMINI-1：204861試験及びGEMINI-2：205543試験）において、投与48週までにウイルス学的中止基準を満たした症例は全体で10例（ドルテグラビル及びラミブジン併用投与群で6例）であったが、いずれの被験者においてもINSTI及びNRTI耐性変異は認められなかった。

18.4 交差耐性

18.4.1ドルテグラビル

部位特異的変異を有する60種のINSTI耐性HIV-1ウイルスパネル株（28種は単一アミノ酸変異、32種は二重又は多重変異）を用いてドルテグラビルの抗ウイルス活性を検討した。単一のINSTI耐性関連アミノ酸変異（T66K、I151L及びS153Y）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が2倍以上（2.3～3.6倍）低下した。複数の変異（T66K/L74M、E92Q/N155H、G140C/Q148R、G140S/Q148H、G140S/Q148R、G140S/Q148K、Q148R/N155H、T97A/G140S/Q148、及びE138/G140/Q148）を有するウイルスでは、ドルテグラビルに対する感受性が2倍以上（2.5～21倍）低下した（in vitro）。705種のラルテグラビル耐性臨床分離株のうち93.9%の株に対するFCは10以下であった（in vitro）。

18.4.2ラミブジン

ジドブジン及びサニルブジンは、ラミブジン耐性HIV-1に対し抗ウイルス活性を維持する。アバカビルは逆転写酵素領域のM184V変異のみが認められているウイルスに対しては、抗ウイルス活性を維持する。また、ジダノシン及びザルシタビンは、M184V変異ウイルスに対して感受性が低下するというin vitroでの報告があるが、これらの感受性の低下と臨床効果の関係は明らかにされていない。

薬物動態

16.1 血中濃度

16.1.1健康成人

健康成人76例に本剤（ドルテグラビル・ラミブジン 50mg・300mg）を空腹時に単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及びラミブジンの濃度推移を図-1及び図-2に、薬物動態パラメータを表-1及び表-2に示す7)（外国人データ）。

AUC0-inf (µg・h/mL)	Cmax (µg/mL)	Tmax (h)注1）	t1/2 (h)
54.56 (32.12)	2.91 (30.55)	2.50 (0.50, 6.00)	14.99 (18.23)

幾何平均値（CV%）注1）中央値（範囲）

図-1　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移（平均値+標準偏差）

AUC0-inf (µg・h/mL)	Cmax (µg/mL)	Tmax (h) 注1）	t1/2 (h)
13.59 (17.99)	3.22 (29.30)	1.00 (0.50, 3.50)	18.63 (26.85)

幾何平均値（CV%）注1）中央値（範囲）

図-2　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ラミブジン濃度推移（平均値+標準偏差）

16.1.2成人HIV感染症患者

成人HIV感染症患者に本剤（ドルテグラビル・ラミブジン50mg・300mg）を反復経口投与した時の曝露量の推定値（母集団薬物動態解析）を表-3に示す。

	患者	例数	AUC0-tau （µg・h/mL）	Cmax （µg/mL）	Ctau （µg/mL）
ドルテグラビル	日本人	5	63.1 （41.9）	5.61 （68.8）	0.99 （153）注1）
外国人	356	59.2 （90.6）	5.07 （83.3）	1.23 （156）
ラミブジン	日本人	5	14.5 （70.7）	3.14 （97.2）	0.0668 （193）
外国人	356	14.1 （102）	2.49 （90.5）	0.0893 （229）注2）

幾何平均値（CV%）注1）4例、注2）352例

16.1.3本剤投与時と各単剤投与時の曝露量の比較

健康成人76例に本剤（ドルテグラビル・ラミブジン50mg・300mg）とドルテグラビル（50mg）及びラミブジン（300mg）を空腹時に単回経口投与し、単剤併用投与時と本剤投与時の曝露量を比較した。本剤投与時のドルテグラビルのAUC0-t及びCmaxの比（90%信頼区間）は、単剤投与時と比べてそれぞれ1.1578（1.0718, 1.2507）及び1.1410（1.0533, 1.2361）、ラミブジンのAUC0-t及びCmaxの比は、それぞれ1.0702（1.0464, 1.0946）及び1.3176（1.2616, 1.3760）であった7)（外国人データ）。

16.2 吸収

16.2.1食事の影響

健康成人16例に本剤（ドルテグラビル・ラミブジン50mg・300mg）を食後（高脂肪食）に単回経口投与した時、空腹時と比べて高脂肪食摂取後では、ドルテグラビルのAUC0-t及びCmaxはそれぞれ約32%及び約21%増加し、ラミブジンのAUC0-t及びCmaxはそれぞれ約10%及び約32%低下した7)（外国人データ）。

16.2.2バイオアベイラビリティ

成人HIV感染症患者にラミブジンのカプセル製剤0.25～8mg/kg注）を単回経口投与した時の生物学的利用率は約82%であった8)（外国人データ）。

16.3 分布

16.3.1ドルテグラビル
(1)血漿蛋白結合率

In vitroでの、ドルテグラビルのヒト血漿蛋白結合率は約99.3%であった9)。

(2)分布容積

健康成人男性にドルテグラビル20mg（懸濁液）注）を単回経口投与した時の見かけの分布容積は12.5Lであった（外国人データ）。

(3)血球移行性

ヒトでの血液/血漿比（平均値）は0.441～0.535であり、ドルテグラビルの血球移行性は低かった（5%未満）。

(4)非結合型薬物

血漿中ドルテグラビルの遊離分画は健康成人で約0.2～1.1%、中等度の肝機能障害患者で約0.4～0.5%、重度の腎機能障害患者で約0.8～1.0%、成人HIV感染症患者で0.5%であった（外国人データ）。

(5)脳脊髄液への移行

ドルテグラビルは脳脊髄液中にも分布する。ドルテグラビル50mg及びアバカビル・ラミブジン（600mg・300mg）が併用投与された抗HIV薬による治療経験のない成人HIV感染症患者11例において、ドルテグラビルの脳脊髄液中濃度（中央値）は18ng/mLであり、血漿中濃度の0.11～0.66%であった（外国人データ）。

(6)組織内分布

ドルテグラビルは女性及び男性の生殖器に分布する。健康成人女性にドルテグラビル50mg/日を5～7日間経口投与した時の子宮頸膣液、子宮頸部組織及び膣組織におけるドルテグラビルのAUCは定常状態での血漿中ドルテグラビルのAUCの6～10%であった（外国人データ）。また、健康成人男性にドルテグラビル50mg/日を8日間経口投与した時の精液及び直腸組織におけるドルテグラビルAUCは定常状態での血漿中ドルテグラビルのAUCの7及び17%であった（外国人データ）。

16.3.2ラミブジン

成人HIV感染症患者に4～10mg/kg注）を1日2回2週間以上反復経口投与した時、投与2時間後の脳脊髄液中濃度は血中濃度の約6%であった10)（外国人データ）。

16.4 代謝

16.4.1ドルテグラビル
(1)代謝酵素

In vitro試験で、ドルテグラビルは主にUGT1A1で、一部UGT1A3、UGT1A9でグルクロン酸抱合された11)。また、ドルテグラビルはCYP3A4でも一部代謝された12)。

16.4.2ラミブジン

ヒトでの主代謝物はトランス-スルホキシド体（1-［（2R5S）-trans-2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-3-oxide-5-yl］cytosine）であった13)。

16.5 排泄

16.5.1ドルテグラビル

健康成人にドルテグラビル20mg注）を単回経口投与した時の主な排泄経路は糞であり、経口投与量の53%が未変化体として糞中に排泄された。また、尿中には経口投与量の31%が排泄され、その内訳は18.9%がエーテル型グルクロン酸抱合体、3.6%がN-脱アルキル体、3.0%がベンジル位の酸化体であり、未変化体は1%未満であった（外国人データ）。健康成人に14C-ドルテグラビル20mg（懸濁液）注）を単回経口投与した時の総投与量の約9.7%が酸化的代謝物として尿糞中に回収された（外国人データ）。

16.5.2ラミブジン

成人HIV感染症患者にラミブジン2mg/kg注）を経口投与した時、投与後12時間尿中にトランス-スルホキシド体が投与量の5.2%排泄された。また、血中濃度が定常状態での未変化体の尿中排泄率は投与量の約70%であり、腎排泄がラミブジンの体内からの除去の主要な経路であることが示された13)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1腎機能障害患者
(1)ドルテグラビル

重度の腎機能障害（8例、クレアチニンクリアランス：30mL/min未満）を有する患者にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表-4に示す（外国人データ）。重度の腎機能障害患者における薬物動態は健康成人との間に臨床的に重要である差はみられなかったことから、腎機能障害患者に対してドルテグラビルの用量調節を行う必要はない14)。

被験者	Cmax （µg/mL）	AUC0-inf （µg・h/mL）	t1/2 （h）
重度の腎機能障害患者	1.50（34）	23.5（48）	12.7（31）
健康成人	1.86（45）	37.1（58）	15.4（15）

幾何平均値（CV%）

(2)ラミブジン

腎機能の低下した成人HIV患者にラミブジンを300mg単回経口投与した時、クレアチニンクリアランスの低下につれてAUC及び最高血中濃度が増加し、半減期が延長し、見かけの全身クリアランスが減少した15)（外国人データ）。

16.6.2肝機能障害患者
(1)ドルテグラビル

ドルテグラビルは主に肝臓で代謝されて排泄される。中等度の肝機能障害（8例、Child-Pugh分類：B）を有する患者にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表-5に示す（外国人データ）。中等度の肝機能障害患者における薬物動態は健康成人と同様であったことから、中等度の肝機能障害に対してドルテグラビルの用量調節の必要はない16)。なお、重度の肝機能障害患者でのドルテグラビルの薬物動態に及ぼす影響については検討していない。

被験者	AUC0-inf （µg・h/mL）	Cmax （µg/mL）	C24 （µg/mL）
中等度の肝機能障害患者	38.5（30）	1.78（17）	0.59（36）
健康成人	37.3（47）	1.80（49）	0.57（44）

幾何平均値（CV%）

(2)ラミブジン

中等度及び重度の肝障害を有する患者における成績より、ラミブジンの薬物動態は、肝障害によって重大な影響を受けないことが示されている17)。

16.6.3小児
(1)ドルテグラビル

抗HIV薬による治療経験のある小児HIV感染症患者（12歳以上18歳未満、10例）にドルテグラビル50mgを1日1回経口投与した時の薬物動態は成人と同様であった。小児患者での血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表-6に示す（外国人データ）。

年齢/体重	用量	薬物動態パラメータの推定値
AUC0-24 （µg・h/mL）	Cmax （µg/mL）	C24 （µg/mL）
12歳以上18歳未満体重40kg以上注1）	50mg注1） 1日1回	46（43）	3.49（38）	0.90（59）

幾何平均値（CV%）注1）体重が37kgであった1 例には35mgを1日1回投与した。

(2)ラミブジン

12歳以上の小児HIV-1感染症患者（114例）にラミブジン300mg/日（150mg 1日2回又は300mg 1日1回）を反復経口投与した時のPKパラメータは表-7のとおりであった（外国人データ）18)。

用法・用量	AUC0-24 （µg・h/mL）	Cmax （µg/mL）	Cmin （µg/mL）
150mg 1日2回	14.8 (3.8)	1.2 (0.32)	0.15 (0.09)
300mg 1日1回	12.8 (3.6)	1.9 (0.44)	0.07 (0.06)

中央値（SD）

小児及び成人のHIV感染症患者を対象にラミブジンを投与した時、年齢とCL/Fの関係は図-3のとおりであり、成人と12歳以上の小児においてラミブジンのCL/Fは同程度であった。12歳以上の小児患者及び成人患者におけるラミブジンの曝露量に臨床的に意味のある差異は認められなかった。

図-3　小児及び成人HIV-1感染症患者におけるラミブジンのCL/F（L/hr）と年齢の関係

小児HIV感染症患者に4mg/kg注）を単回経口投与した時、生物学的利用率は約66％であり、成人HIV感染症患者の生物学的利用率（約82％）より低い値を示した。小児で生物学的利用率が減少する機序は不明である。また、脳脊髄液中のラミブジンの濃度は血中濃度の約13％であった（外国人データ）13)。注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、1回1錠（ドルテグラビルとして50mg及びラミブジンとして300mg）を食事の有無に関わらず1日1回経口投与する。」である。

16.7 薬物相互作用

16.7.1ドルテグラビル
(1)In vitro

In vitroにおいて、ドルテグラビルはヒトPgp及びBCRPの基質であり19),20)、ヒトOAT1、OAT3、OCT2、MATE1及びMATE2-Kを介した輸送を阻害した（IC50：それぞれ2.12、1.97、1.93、6.34及び24.8μM）21),22)。

(2)In vivo

ドルテグラビル製剤を併用薬と投与した時の薬物動態パラメータの変化を表-8及び表-9に示す（外国人データ）。

併用薬及び用量	ドルテグラビルの用量	例数	ドルテグラビル併用時/非併用時の併用薬の薬物動態パラメータの幾何平均の比 (90%信頼区間)
Ctau又はC24	AUC	Cmax
エチニルエストラジオール0.035mg23)	50mg 1日2回	15	1.02 (0.93, 1.11)	1.03 (0.96, 1.11)	0.99 (0.91, 1.08)
メサドン 20-150mg24)	50mg 1日2回	11	0.99 (0.91, 1.07)	0.98 (0.91, 1.06)	1.00 (0.94, 1.06)
ミダゾラム3mg25)	25mg 1日1回	10	－	0.95 (0.79, 1.15)	－
Norelgestromin （国内未発売） 0.25mg23)	50mg 1日2回	15	0.93 (0.85, 1.03)	0.98 (0.91, 1.04)	0.89 (0.82, 0.97)
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 300mg　1日1回26)	50mg 1日1回	15	1.19 (1.04, 1.35)	1.12 (1.01, 1.24)	1.09 (0.97, 1.23)
メトホルミン 500mg　1日2回27)	50mg 1日1回	14	－	1.79 (1.65, 1.93)	1.66 (1.53, 1.81)
メトホルミン 500mg　1日2回27)	50mg 1日2回	14	－	2.45 (2.25, 2.66)	2.11 (1.91, 2.33)
ダクラタスビル 60mg　1日1回28)	50mg 1日1回	12	1.06 (0.88, 1.29)	0.98 (0.83, 1.15)	1.03 (0.84, 1.25)

併用薬及び用量	ドルテグラビルの用量	例数	他剤併用時/非併用時のドルテグラビルの薬物動態パラメータの幾何平均の比 (90%信頼区間)
Ctau又はC24	AUC	Cmax
アタザナビル 400mg　1日1回29)	30mg 1日1回	12	2.80 (2.52, 3.11)	1.91 (1.80, 2.03)	1.50 (1.40, 1.59)
アタザナビル+リトナビル 300mg+100mg 1日1回29)	30mg 1日1回	12	2.21 (1.97, 2.47)	1.62 (1.50, 1.74)	1.34 (1.25, 1.42)
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 300mg　1日1回26)	50mg 1日1回	15	0.92 (0.82, 1.04)	1.01 (0.91, 1.11)	0.97 (0.87, 1.08)
ダルナビル+リトナビル 600mg+100mg 1日2回30)	30mg 1日1回	15	0.62 (0.56, 0.69)	0.78 (0.72, 0.85)	0.89 (0.83, 0.97)
エファビレンツ 600mg　1日1回31)	50mg 1日1回	12	0.25 (0.18, 0.34)	0.43 (0.35, 0.54)	0.61 (0.51, 0.73)
エトラビリン 200mg　1日2回32)	50mg 1日1回	15	0.12 (0.09, 0.16)	0.29 (0.26, 0.34)	0.48 (0.43, 0.54)
エトラビリン+ダルナビル+リトナビル 200mg+600mg+100mg 1日2回33)	50mg 1日1回	9	0.63 (0.52, 0.76)	0.75 (0.69, 0.81)	0.88 (0.78, 1.00)
エトラビリン+ロピナビル・リトナビル 200mg+400mg・100mg 1日2回33)	50mg 1日1回	8	1.28 (1.13, 1.45)	1.11 (1.02, 1.20)	1.07 (1.02, 1.13)
ホスアンプレナビル+リトナビル 700mg+100mg 1日2回34)	50mg 1日1回	12	0.51 (0.41, 0.63)	0.65 (0.54, 0.78)	0.76 (0.63, 0.92)
ロピナビル・リトナビル 400mg・100mg 1日2回30)	30mg 1日1回	15	0.94 (0.85, 1.05)	0.97 (0.91, 1.04)	1.00 (0.94, 1.07)
乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム 20mL　単回35)	50mg 単回	16	0.26 (0.21, 0.31)	0.26 (0.22, 0.32)	0.28 (0.23, 0.33)
乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム 20mL 投与後2時間単回35)	50mg 単回	16	0.70 (0.58,0.85)	0.74 (0.62, 0.90)	0.82 (0.69, 0.98)
総合ビタミン剤 1錠　1日1回35)	50mg 単回	16	0.68 (0.56, 0.82)	0.67 (0.55, 0.81)	0.65 (0.54, 0.77)
炭酸カルシウム 1200mg 単回（空腹時）36)	50mg 単回	12	0.61 (0.47, 0.80)	0.61 (0.47, 0.80)	0.63 (0.50, 0.81)
炭酸カルシウム 1200mg 単回（食後）36)	50mg 単回	11	1.08 (0.81, 1.42)	1.09 (0.84, 1.43)	1.07 (0.83, 1.38)
炭酸カルシウム 1200mg 投与後2時間単回36)	50mg 単回	11	0.90 (0.68, 1.19)	0.94 (0.72, 1.23)	1.00 (0.78, 1.29)
フマル酸第一鉄 324mg 単回（空腹時）36)	50mg 単回	11	0.44 (0.36, 0.54)	0.46 (0.38, 0.56)	0.43 (0.35, 0.52)
フマル酸第一鉄 324mg 単回（食後）36)	50mg 単回	10	1.00 (0.81, 1.23)	0.98 (0.81, 1.20)	1.03 (0.84, 1.26)
フマル酸第一鉄 324mg 投与後2時間単回36)	50mg 単回	10	0.92 (0.74, 1.13)	0.95 (0.77, 1.15)	0.99 (0.81, 1.21)
オメプラゾール 40mg　1日1回37)	50mg 単回	12	0.95 (0.75, 1.21)	0.97 (0.78, 1.20)	0.92 (0.75, 1.11)
prednisone （国内未発売） 60mg　1日1回 (漸減)38)	50mg 1日1回	12	1.17 (1.06, 1.28)	1.11 (1.03, 1.20)	1.06 (0.99, 1.14)
リファンピシン注1) 600mg　1日1回39)	50mg 1日2回注1)	11	0.28 (0.23, 0.34)	0.46 (0.38, 0.55)	0.57 (0.49, 0.65)
リファンピシン注2) 600mg　1日1回39)	50mg 1日2回注2)	11	1.22 (1.01, 1.48)	1.33 (1.15, 1.53)	1.18 (1.03, 1.37)
リファブチン 300mg　1日1回39)	50mg 1日1回	9	0.70 (0.57, 0.87)	0.95 (0.82, 1.10)	1.16 (0.98, 1.37)
Tipranavir（国内未発売）+リトナビル 500mg+200mg 1日2回40)	50mg 1日1回	14	0.24 (0.21, 0.27)	0.41 (0.38, 0.44)	0.54 (0.50, 0.57)
テラプレビル 750mg　8時間毎41)	50mg 1日1回	15	1.37 (1.29, 1.45)	1.25 (1.20, 1.31)	1.19 (1.11, 1.26)
Boceprevir （国内未発売） 800mg　8時間毎41)	50mg 1日1回	13	1.08 (0.91, 1.28)	1.07 (0.95, 1.20)	1.05 (0.96, 1.15)
カルバマゼピン 300mg　1日2回42)	50mg 1日1回	14	0.27 (0.24, 0.31)	0.51 (0.48, 0.55)	0.67 (0.61, 0.73)
ダクラタスビル 60mg　1日1回28)	50mg 1日1回	12	1.45 (1.25, 1.68)	1.33 (1.11, 1.59)	1.29 (1.07, 1.57)

注1）ドルテグラビル50mg 1日2回投与とリファンピシンを併用したドルテグラビル50mg 1日2回投与との比較注2）ドルテグラビル50mg 1日1回投与とリファンピシンを併用したドルテグラビル50mg 1日2回投与との比較

16.7.2ラミブジン

In vitroにおいて、ラミブジンはOCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質である43),44)。ラミブジンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響を表-10に示す（外国人データ）。

併用薬及び用量	ラミブジンの用量	例数	他剤併用時/非併用時のラミブジンの薬物動態パラメータの幾何平均比（90％信頼区間）；影響なし=1.00
CL/F	AUC	CLr
トリメトプリム・スルファメトキサゾール 160mg・800mg/日　5日間	ラミブジン300mg単回	14	0.70（0.65,0.76）	1.43（1.32,1.55）	0.65（0.54,0.78）

ドウベイト配合錠

【警告】

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）