- 肺動脈性肺高血圧症（WHO機能分類クラスⅡ、Ⅲ及びⅣ）
【警告】
外国で本剤の急激な中止により死亡に至った症例が報告されているので、本剤を休薬又は投与中止する場合は、徐々に減量すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2右心不全の急性増悪時の患者［本剤の血管拡張作用により症状を悪化させるおそれがあるので、カテコールアミンの投与等の処置を行い、状態が安定するまでは投与しないこと。］
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2.3重篤な左心機能障害を有する患者［本剤の血管拡張作用により症状を悪化させるおそれがある。］
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2.4重篤な低血圧患者［本剤の血管拡張作用により症状を悪化させるおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはトレプロスチニルとして1.25ng/kg/分の投与速度で持続静脈内投与又は持続皮下投与を開始する。この初期投与速度が本剤の全身性の副作用により耐えられない場合は、投与速度を0.625ng/kg/分に減量する。 患者の状態を十分に観察しながら、原則、最初の4週間は、1週間あたり最大1.25ng/kg/分で増量し、その後は臨床症状に応じて1週間あたり最大2.5ng/kg/分で増量し、最適投与速度を決定する。1週間あたり1.25又は2.5ng/kg/分を超えて増量する場合、患者の忍容性を十分確認しながら慎重に投与する。最適投与速度の決定にあたっては、本剤の副作用と肺高血圧症状の改善を指標とする。
使用上の注意
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8.1本剤の投与は、病状の変化への適切な対応が重要であるため、緊急時に十分な対応が可能な医療施設において肺高血圧症及び心不全の治療に十分な知識と経験をもつ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例にのみ行うこと。
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8.2自己投与に移行する前に、自己投与方法（薬液調製方法、無菌的操作方法、精密持続点滴装置の操作方法等）について予め患者に十分教育を行い、患者自らが適切に使用可能と医師が判断した患者に対してのみ投与を開始すること。
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8.3持続皮下投与にあたっては、以下の点に注意すること。
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神経走行部位、発赤、硬結、挫傷、線条、瘢痕、浮腫、結節、ベルトライン等の部位は避けること。
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注射針刺入直後に疼痛を訴えた場合は、直ちに注射針を抜き、部位を変えて刺入すること。
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注射部位は腹部、臀部、上腕、大腿等広範囲に求め、順序良く移動し、同一部位への短期間内の繰り返し注射を避けること。なお、国内臨床試験では腹部が主な投与部位とされた。
- 8.4持続静脈内投与にあたっては、敗血症などの重篤な感染症があらわれることがあるので、以下の点に注意すること。
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薬液の調製、薬液の交換及び輸液セットの交換は、無菌的に行うこと。
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注射部位は常に清潔に保つこと。注射部位を保護するドレッシング材等を交換する際は、注射部位の観察を行うこと。
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注射部位の異常や原因不明の発熱が認められた場合は、医師又はその他医療従事者に連絡し、指示を受けるよう患者に指導すること。
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中心静脈カテーテルを介した感染が起こった場合など、臨床的に必要と判断される場合は一時的に末梢静脈内投与を行うことを考慮すること。血栓性静脈炎のリスクがあるため、なるべく太い静脈を選び、長期間の末梢静脈内投与は避けること。
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8.5本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討すること。
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8.6血小板減少、好中球減少があらわれることがあるので、定期的に臨床検査を行うなど観察を十分に行うこと。
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8.7甲状腺機能亢進症があらわれることがあるので、必要に応じて甲状腺機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと。
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8.8臨床試験において、めまい等が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1肺静脈閉塞性疾患を有する患者
投与しないことが望ましい。本剤の血管拡張作用により、心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある。
- 9.1.2高度に肺血管抵抗が上昇している患者
肺血管抵抗が高度に上昇した病態を示す肺高血圧症の末期と考えられる患者では、心機能も著しく低下している。
- 9.1.3出血傾向のある患者
本剤の血小板凝集抑制作用により、出血を助長するおそれがある。
- 9.1.4低血圧の患者
本剤の血管拡張作用により、血圧をさらに低下させるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
本剤の血中濃度が上昇する。また、重度の肝障害（Child-Pugh分類C）のある患者を対象として有効性及び安全性を評価した臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）において骨格変異（腰肋骨）を有する胎児の出現率の増加がヒトでの推定最高全身曝露量（推定最高臨床用量525ng/kg/分投与時）の0.1倍で認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。類薬の動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
- 本剤は主にCYP2C8により代謝される。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 降圧作用を有する薬剤• カルシウム拮抗剤 • アンジオテンシン変換酵素阻害剤 • 利尿剤 • プロスタグランジンE1、E2、I2誘導体製剤 等 |
過度の血圧低下が起こることがある。併用薬もしくは本剤を増量する場合は血圧を十分観察すること。 | 相互に降圧作用を増強することが考えられる。 |
| • 抗凝固剤• ワルファリンカリウム 等 • 血栓溶解剤• ウロキナーゼ 等 • 血小板凝集抑制作用を有する薬剤• アスピリン • チクロピジン塩酸塩 • プロスタグランジンE1、E2、I2誘導体製剤 等 |
出血の危険性を増大させるおそれがある。定期的にプロトロンビン時間等の血液検査を行い、必要に応じてこれらの併用薬を減量又は投与を中止すること。 | 相互に抗凝固作用を増強することが考えられる。 |
| • CYP2C8誘導剤• リファンピシン 等 | 本剤のAUC及びCmaxが低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。肺高血圧症状の観察を十分に行うこと。 | 本剤の代謝酵素であるCYP2C8を誘導することにより、本剤の代謝が促進されると考えられる。 |
| • CYP2C8阻害剤• デフェラシロクス | 本剤のAUC及びCmaxが上昇し、本剤の副作用が発現するおそれがある。 | 本剤の代謝酵素であるCYP2C8を阻害することにより、本剤の代謝が抑制されると考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| そう痒症 | 頻度不明 |
| ほてり | 頻度不明 |
| 上腹部痛 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不正子宮出血 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 喀血 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 四肢痛 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 注射部位そう痒感 | 頻度不明 |
| 注射部位出血 | 頻度不明 |
| 注射部位変色 | 頻度不明 |
| 注射部位熱感 | 頻度不明 |
| 注射部位疼痛 | 頻度不明 |
| 注射部位硬結 | 頻度不明 |
| 注射部位紅斑 | 頻度不明 |
| 注射部位腫脹 | 頻度不明 |
| 注射部位血管炎 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 異常感 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 筋骨格痛 | 頻度不明 |
| 紫斑 | 頻度不明 |
| 結膜出血 | 頻度不明 |
| 肺出血 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 蜂巣炎注6) | 頻度不明 |
| 血管障害（血管痛） | 頻度不明 |
| 軟便 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頭部不快感 | 頻度不明 |
| 顎痛 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
プロスタサイクリンと同様に、トレプロスチニルは、血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用により、肺動脈の収縮及び血栓形成を抑制し、肺動脈圧及び肺血管抵抗を低下させることで、肺動脈性肺高血圧症に対する有効性を示すと考えられる。
18.2 肺高血圧症モデルにおける有効性
-
18.2.1麻酔ネコに対してトレプロスチニルを持続静脈内投与した結果、低酸素負荷による肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した17)。
-
18.2.2麻酔ブタ新生児に対してトレプロスチニルを急速静脈内投与した結果、低酸素負荷による肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した18)。
18.3 血管拡張作用
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18.3.1トロンボキサンA2誘導体であるU-46619により収縮させたウサギ腸間膜動脈血管平滑筋を弛緩させた19)（in vitro）。
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18.3.2イヌ及びネコへの持続静脈内投与により、肺動脈圧、肺血管抵抗、血圧及び全末梢血管抵抗が低下した20)。
18.4 血小板凝集抑制作用
-
18.4.1コラーゲンによるヒト血小板凝集及びADPによるラット血小板凝集を抑制した21)（in vitro）。
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18.4.2持続静脈内投与により、ADPによるウサギ血小板凝集を抑制した。また、皮下投与及び経口投与により、ADPによるラット血小板凝集を抑制した21)。
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18.4.3持続静脈内投与により、イヌの冠動脈狭窄による血小板凝集に伴う冠血流量減少を抑制した22)。
薬物動態
16.1 血中濃度
健康成人24例に本剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与（2.5、5、10又は15ng/kg/分、150分間）したときの薬物動態パラメータ（Cmax、Css、tmax、AUC及びt1/2）は、以下のとおりであった。皮下投与及び静脈内投与ともにCmax及びAUCは投与量（投与速度）にほぼ比例して増加した1)。
健康成人に150分間持続皮下投与したときの血漿中濃度推移健康成人に150分間持続静脈内投与したときの血漿中濃度推移
| 投与 経路 |
投与速度 （ng/kg/分） |
n | Cmax （ng/mL） |
Css注8) （ng/mL） |
tmax （hr） |
AUC0-∞ （ng・hr/mL） |
t1/2注9) （hr） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 皮下 | 2.5 | 6 | 0.29±0.06 | 0.27±0.06 | 2.4±0.3 | 0.67±0.15 | 0.53±0.16 |
| 5 | 6 | 0.57±0.07 | 0.51±0.06 | 2.6±0.0 | 1.26±0.15 | 0.61±0.18 | |
| 10 | 6 | 0.95±0.13 | 0.94±0.09 | 2.5±0.2 | 2.35±0.22 | 0.82±0.15 | |
| 15 | 4 | 1.25±0.13 | 1.15±0.11 | 2.5±0.0 | 2.89±0.27 | 0.82±0.21 | |
| 静脈内 | 2.5 | 6 | 0.24±0.04 | 0.22±0.04 | 2.1±0.6 | 0.54±0.09 | 0.14±0.04 |
| 5 | 6 | 0.54±0.03 | 0.48±0.04 | 1.4±1.0 | 1.19±0.11 | 0.29±0.10 | |
| 10 | 6 | 0.93±0.06 | 0.87±0.06 | 2.3±0.3 | 2.18±0.16 | 0.52±0.16 | |
| 15 | 5 | 1.30±0.20 | 1.25±0.23 | 1.8±0.6 | 3.12±0.57 | 0.79±0.27 |
（Mean±S.D.）
注7)モデルに依存しない解析により算出
注8)投与速度と全身クリアランスから算出した定常状態における血漿中濃度（推定値）
注9)検出された最終消失相の消失半減期
WHO機能分類クラスⅡ～Ⅳの肺動脈性肺高血圧症患者38例に本剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与したときの定常状態における血漿中濃度は、皮下投与が定量下限未満（＜0.025）～10.944ng/mL（投与速度の範囲：1.250～81.942ng/kg/分）、静脈内投与が0.480～24.861ng/mL（投与速度の範囲：3.125～161.000ng/kg/分）であった。各被験者の血漿中濃度は概ね投与速度に比例して増加した1)。
肺動脈性肺高血圧症患者に持続皮下投与又は 持続静脈内投与したときの定常状態における血漿中濃度
16.2 吸収
- 16.2.1バイオアベイラビリティ
健康成人24例に本剤を持続皮下投与（2.5、5、10又は15ng/kg/分、150分間）したときの生物学的利用率は、99～124%であった1)。 健康成人51例に本剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与（10ng/kg/分、72時間）したときの定常状態（投与開始から48～72時間）におけるCmax及びAUCは、生物学的に同等であることが確認された2)（外国人データ）。
16.3 分布
- 16.3.1分布容積
健康成人24例に本剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与（15ng/kg/分、150分間）したときの消失相の分布容積（VZ及びVZ/F）は、皮下投与では926mL/kg、静脈内投与では815mL/kgであった1)。
- 16.3.2血漿蛋白結合率
In vitro試験において、トレプロスチニルのヒト血漿蛋白結合率は、96.1～96.3%（平衡透析法）、91.0%（限外ろ過法）であり、結合率に濃度依存性は認められなかった3)。
16.4 代謝
In vitro試験において、トレプロスチニルは主にCYP2C8（一部CYP2C9）により代謝されることが示唆された。トレプロスチニルは各種CYP分子種（CYP1A2、2A6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A及び3A4）に対して顕著な阻害は示さなかった。また、ヒト肝細胞を用いた試験において、CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19及び3A4の顕著な誘導は認められなかった4)。
16.5 排泄
健康成人24例に本剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与（2.5、5、10又は15ng/kg/分、150分間）したとき、投与開始後48時間までに、未変化体及び未変化体のグルクロナイドとして、皮下投与ではそれぞれ投与量の5.4～6.8%及び11.2～15.0%、静脈内投与ではそれぞれ投与量の4.5～6.1%及び11.0～13.5%が尿中に排泄された1)。 健康成人6例に14Cで標識した本剤を持続皮下投与（15ng/kg/分、8時間）したとき、投与開始後224時間までに、投与放射能の78.6%が尿中に、13.4%が糞中に排泄された。尿中には、未変化体として投与放射能の3.7%が排泄され、5種の代謝物（3種のトレプロスチニル3-ヒドロキシオクチル側鎖の酸化体、未変化体のグルクロナイド、1種の構造未同定代謝物）が、それぞれ投与放射能の10.2～15.5%排泄された5)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
透析を必要とする重度の腎機能障害患者8例にトレプロスチニルの経口剤1mgを透析前及び透析後に単回投与した結果、健康成人と比べてトレプロスチニルの薬物動態に影響は認められなかった6)（透析前投与時のAUC：39.1%低下、Cmax：28.3%低下、透析後投与時のAUC：22.9%低下、Cmax：6.7%上昇）（外国人データ）。
- 16.6.2肝機能障害患者
軽度又は中等度（Child-Pugh分類A又はB）の肝機能障害を有する門脈肺高血圧症患者9例に本剤を持続皮下投与（10ng/kg/分、150分間）したとき、軽度（5例）及び中等度（4例）の肝機能障害患者におけるCmax及びAUCは、健康成人に比べて、軽度肝機能障害患者がそれぞれ127%及び161%、中等度肝機能障害患者がそれぞれ340%及び412%上昇した7)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
-
16.7.1本剤を用いた試験の成績
-
(1)アセトアミノフェン
健康成人26例にアセトアミノフェン1000mgを6時間ごとに7回反復経口投与し、5回目の投与の後、本剤を15ng/kg/分で6時間併用持続皮下投与したとき、本剤の薬物動態に影響は認められなかった8)（外国人データ）。
- (2)ワルファリン
健康成人15例に本剤を5ng/kg/分（1日目）及び10ng/kg/分（2～9日目）で持続皮下投与し、3日目にワルファリン25mgを併用経口投与したとき、血清中R-ワルファリン及びS-ワルファリンの薬物動態に影響は認められなかった。また、ワルファリンの抗凝固作用（プロトロンビン時間の国際標準比（INR）値）に影響は認められなかった9)（外国人データ）。
-
16.7.2本剤の有効成分であるトレプロスチニルの経口剤を用いた海外臨床試験の成績
-
(1)ボセンタン
健康成人23例にトレプロスチニルの経口剤1mgを1日2回とボセンタン125mgを1日2回、4.5日間反復併用経口投与したとき、トレプロスチニル及びボセンタンの薬物動態に影響は認められなかった10)（外国人データ）。
- (2)シルデナフィル
健康成人18例にトレプロスチニルの経口剤1mgを1日2回とシルデナフィル20mgを1日3回、4.5日間反復併用経口投与したとき、トレプロスチニル及びシルデナフィルの薬物動態に影響は認められなかった11)（外国人データ）。
- (3)リファンピシン
健康成人20例にトレプロスチニルの経口剤1mgを1日目（単独投与）及び11日目（併用投与）に経口投与し、リファンピシン600mgを3日目から12日目に反復経口投与したとき、11日目のトレプロスチニルのCmax及びAUCはそれぞれ16.6%及び21.7%低下した12)（外国人データ）。
- (4)ゲムフィブロジル
健康成人20例にゲムフィブロジル（国内未承認）600mgを1日2回、4日間反復経口投与し、3日目にトレプロスチニルの経口剤1mgを併用経口投与したとき、トレプロスチニルのCmax及びAUCはそれぞれ96.4%及び91.6%上昇した13)（外国人データ）。
- (5)フルコナゾール
健康成人20例にフルコナゾールを7日間反復経口投与（1日目400mg、引き続き200mgを6日間）し、6日目にトレプロスチニルの経口剤1mgを併用経口投与したとき、AUCがやや低下したものの（14.6%低下）、トレプロスチニルの薬物動態に顕著な影響は認められなかった13)（外国人データ）。