トラゼンタ錠5mg

18.1 作用機序

リナグリプチンはジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である。DPP-4は膜結合型プロテアーゼのひとつで、腎臓、肝臓、腸、リンパ球及び血管内皮細胞など多くの組織において広く発現している。DPP-4の生理的基質のうち重要なものはインクレチンと呼ばれるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）である。DPP-4のペプチダーゼ活性を阻害することにより、これらの内因性インクレチンホルモンレベルの上昇によりインスリン分泌が上昇し、グルカゴン放出が抑制される。25)GLP-1とGIPはいずれも、強力なグルコース依存性インスリン分泌刺激作用を発揮し、この作用により食後の血糖コントロールを改善する。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1DPP-4阻害作用

2. (1)ヒトDPP-4（血漿、Caco-2細胞由来）の活性を選択的に阻害する（IC50値：1～3.6nM）26)（in vitro）。

3. (2)リナグリプチンの持つ薬物動態特性により、血漿中のDPP-4活性に対する阻害作用（80％以上）は24時間持続する1)。

4. 18.2.2耐糖能及び糖代謝改善作用

5. (1)正常動物において、GLP-1とインスリンの分泌を増大し、グルコース負荷試験による血糖値上昇を有意に抑制した26)。

6. (2)2型糖尿病を示す数種の糖尿病モデル動物（db/dbマウス、肥満Zucker Fattyラット、ZDFラット）においても、グルコース負荷試験による血糖値上昇を有意に抑制した26)。

7. (3)重度のインスリン抵抗性を持つdb/dbマウスにおいて、HbA1cを有意に低下した27)。

8. (4)日本人の2型糖尿病患者において、血中GLP-1濃度を増加させ、血糖値を低下させた28)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康成人男性に、本剤1、2.5、5、10mgを空腹時単回経口投与したとき注）の血漿中濃度推移を図1に、血漿中未変化体の薬物動態パラメータを表1に示す。Cmax及びAUC0-tzは用量比以下の上昇を示した。1)

図1　健康成人男性に空腹時単回経口投与後の平均血漿中濃度推移（算術平均値＋標準偏差）

幾何平均値（幾何変動係数％）、tmaxは中央値（最小値–最大値）

2. 16.1.2反復投与

日本人健康成人男性に、本剤5mgを空腹時1日1回12日間反復経口投与したときの血漿中濃度推移を図2に示す。投与3日後には見かけ上一定濃度となり、Cmax及びAUCτから算出した累積係数は1.4以下であった。1)

図2　健康成人男性に5mg空腹時反復経口投与後の平均血漿中濃度推移（算術平均値±標準偏差、n=6）

日本人2型糖尿病患者（159例）に本剤5mgを1日1回26週間投与したときのトラフ時の血漿中濃度の幾何平均値（幾何変動係数%）は6.42nM（33.0%）～7.15nM（30.5%）であった。2)

注） 本剤の国内承認用量は5mgである。

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

外国人健康成人男性に、本剤10mgを錠剤として経口投与したとき注）及び5mgを静脈内投与したとき（各10例）のデータを用いて絶対バイオアベイラビリティを算出した結果、約30％であった（母集団薬物動態解析による推定値）3)（外国人データ）。

2. 16.2.2食事の影響

健康成人に、本剤5mgを食後に単回投与したとき、Cmaxは約15％低下した。空腹時投与に比べてtmaxは延長し、AUC0-72hには食事の影響はみられなかった。4)（外国人データ）

幾何平均値（幾何変動係数％）、tmaxは中央値（最小値–最大値）

注） 本剤の国内承認用量は5mgである。

16.3 分布

リナグリプチンのin vitro血漿蛋白結合率は濃度依存的であり、2nMでの98.8％から20nMでの84％へと減少した。30nM以上では蛋白結合率はほぼ一定であった。5)

16.4 代謝

1. 16.4.1ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細胞による14C-リナグリプチンの代謝は極めて弱いが、主たる代謝物の生成にはCYP3A4が関与しており、他のCYP酵素の関与はなかった6)。リナグリプチンはヒト肝ミクロソームのCYP3A4活性を競合的に阻害するがその程度は弱く（Ki=115μM）、CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、4A11を阻害しなかった。また、ヒト肝ミクロソームのCYP3A4を弱～中程度に不可逆的に阻害した。7)酵素誘導試験においてCYP1A2、2B6、3A4の誘導はみられなかった8)。（in vitro）

2. 16.4.2健康成人に14C-リナグリプチン10mgを経口投与したとき注）（6例）、血漿中には主に未変化体が認められ（血漿中放射能に対する割合は約62％）、主な代謝物はCYP3A4によって生成するピペリジニル基の水酸化体であった（血漿中放射能に対する割合は約5％）9)（外国人データ）。

注） 本剤の国内承認用量は5mgである。

16.5 排泄

1. 16.5.1日本人健康成人（6例）に本剤5mgを単回経口投与したときの投与24時間後までの尿中未変化体排泄率は約0.6％であった。腎クリアランスは、単回経口投与時は7.09mL/minであった。1)

2. 16.5.2外国人健康成人（6例）に14C-リナグリプチン10mg注）を単回経口投与したとき9)、投与後96時間までに投与放射能の約5％が尿中に、約80％が糞中に排泄された。尿及び糞中に排泄された放射能に対する未変化体の割合はそれぞれ71%及び91%であった10)（本剤の国内承認用量は5mgである）。（外国人データ）

3. 16.5.3リナグリプチンはP-糖蛋白の基質であり、弱い阻害剤であった（IC50：約55μM）11)。（in vitro）

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

健康被験者及び軽度、中等度腎機能障害患者に本剤5mg単回及び反復投与、並びに高度及び末期腎機能障害患者に本剤5mg単回投与を行った（表3）。単回投与後のAUC0-24hは健康被験者に比べて、軽度、中等度、高度、末期腎機能障害患者でそれぞれ約1.3倍、1.6倍、1.4倍、1.5倍であり、Cmaxはそれぞれ約1.3倍、1.6倍、1.5倍、1.5倍であった。反復投与後のAUCτ,ssは健康被験者に比べて、軽度及び中等度腎機能障害患者でそれぞれ約1.1倍及び1.7倍であり、Cmax,ssはそれぞれ約1.0倍及び1.5倍であった。 腎機能正常及び高度腎機能障害を有する2型糖尿病患者に本剤5mg反復投与を行った（表4）。高度腎機能障害を有する2型糖尿病患者における反復投与後のAUCτ,ss及びCmax,ssは腎機能正常2型糖尿病患者に比べて、ともに約1.4倍であった。腎機能障害患者の累積係数は健康被験者と同程度であり、尿中排泄率は腎機能障害の程度によらず全群で低かった。12)（外国人データ）

幾何平均値（幾何変動係数％）、---：算出せず 注）健康被験者：クレアチニンクリアランス（Ccr）＞80mL/min、 軽度腎機能障害：Ccr＞50～≤80mL/min、 中等度腎機能障害：Ccr＞30～≤50mL/min、 高度腎機能障害：Ccr≤30mL/min、 末期腎機能障害：Ccr≤30mL/minで血液透析が必要

幾何平均値（幾何変動係数％） 注）腎機能正常：Ccr>80mL/min、高度腎機能障害：Ccr≤30mL/min

2. 16.6.2肝機能障害患者

健康被験者（n＝8）及び軽度（Child-Pughスコア6、n＝8）、中等度（Child-Pughスコア7～9、n＝9）、高度（Child-Pughスコア10～15、n＝8）肝機能障害患者に本剤5mg単回投与、並びに健康被験者及び軽度、中等度肝機能障害患者に本剤5mg1日1回7日間反復投与を行った。反復投与後のAUCτ,ssは健康被験者に比べて軽度及び中等度肝機能障害患者でそれぞれ約0.8倍及び0.9倍であり、Cmax,ssは約0.6倍及び0.9倍であった。また、高度肝機能障害患者のAUC0-24hは健康被験者に比べて1.0倍、Cmaxは0.8倍であった。 肝機能障害患者におけるリナグリプチンの曝露は健康被験者よりやや低く（最大36%：軽度肝機能障害患者のCmax,ss）、肝機能の低下に伴う曝露の増加はみられなかった。13)（外国人データ）

3. 16.6.3高齢者

日本人2型糖尿病患者（159例）に本剤5mgを1日1回26週間投与したときのトラフ時の血漿中濃度の幾何平均値（幾何変動係数％）は65歳未満で6.57nM（31.1％）、65歳以上で7.66nM（26.9％）であった2)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1リトナビルとの併用

健康成人（12例）に本剤5mgとリトナビル（強力なP-糖蛋白及びCYP3A4の阻害剤）200mg1日2回を併用投与した場合、リナグリプチンのAUC0-24h及びCmaxは本剤単独投与に比べて2倍及び3倍上昇した14)（外国人データ）。

2. 16.7.2リファンピシンとの併用

健康成人（16例）に本剤5mg1日1回及びリファンピシン（強力なP-糖蛋白及びCYP3A4の誘導剤）600mg1日1回6日間併用投与した場合、リナグリプチンのAUCτ,ss及びCmax,ssは、それぞれ40％及び44％低下した15)（外国人データ）。

3. 16.7.3シンバスタチンとの併用

健康成人（20例）に本剤10mg1日1回とシンバスタチン（CYP3A4の基質）40mg1日1回6日間併用投与した注）場合、シンバスタチン及びシンバスタチン酸のAUCτ,ss及びCmax,ssは本剤併用投与により10%～34％上昇した16)（外国人データ）。

4. 16.7.4メトホルミンとの併用

健康成人（16例）に本剤10mg注）1日1回とメトホルミン（有機カチオントランスポーターで輸送される）850mg1日3回（2550mg/日）3日間併用投与した場合、メトホルミンのAUCτ,ssに本剤併用投与の影響はみられなかったが、Cmax,ssは11％低下した。リナグリプチンのCmax,ssにメトホルミン併用投与の影響はみられなかったが、AUCτ,ssは20％上昇した17)（外国人データ）。

5. 16.7.5ピオグリタゾンとの併用

健康成人（20例）に本剤10mg注）1日1回とピオグリタゾン（CYP2C8及び3A4で代謝される）45mg1日1回7日間併用投与した場合、リナグリプチンの薬物動態に対するピオグリタゾン併用投与の影響はみられなかった。ピオグリタゾンのAUCτ,ssに本剤併用投与の影響はみられなかったが、Cmax,ssは14％低下した。ピオグリタゾンの活性代謝物であるM-Ⅲ及びM-ⅣのAUCτ,ss及びCmax,ssに本剤併用投与の影響はみられなかった。18)（外国人データ）

6. 16.7.6グリベンクラミドとの併用

健康成人（20例）に本剤5mg1日1回とグリベンクラミド（CYP2C9で代謝される）1.75mg単回併用投与した場合、リナグリプチンの薬物動態に対するグリベンクラミド併用投与の影響はみられなかった。グリベンクラミドのAUC0-∞及びCmaxは本剤併用投与により14％低下した。19)（外国人データ）

7. 16.7.7その他の薬剤との併用

ワルファリン（CYP2C9の基質）20)、ジゴキシン（P-糖蛋白で輸送される）21)、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）22)との薬物相互作用試験の結果、本剤との併用投与による、これらの薬剤の薬物動態に対する影響はみられなかった（外国人データ）。

注） 本剤の国内承認用量は5mgである。