デベルザ錠20mg

18.1 作用機序

トホグリフロジンは腎糸球体で濾過されるグルコースの再吸収を担うトランスポーターであるナトリウム・グルコース共輸送体-2（sodium glucose co-transporter 2、SGLT2）を選択的に阻害し、尿中へのグルコース排泄を促進することにより血糖を低下させる5),17)。

18.2 SGLT2阻害作用

in vitroにおいて、トホグリフロジンのヒトSGLT2に対する阻害活性（Ki値: 0.0029μmol/L）は、ヒトSGLT1に対する阻害活性（Ki値: 6.0μmol/L）の2,100倍強かった。一方、主要代謝物であるカルボン酸体のSGLT2阻害活性（IC50値: 2.7μmol/L）はトホグリフロジン（IC50値: 0.0039μmol/L）の1/700と弱かった5)。

18.3 尿糖排泄亢進作用及び血糖降下作用

1. 18.3.12型糖尿病モデル動物

トホグリフロジンをZDFラットに単回経口投与した結果、投与後12時間までの4時間ごとの各期間のグルコース腎排泄クリアランス値は溶媒投与群と比べて有意に高値であった。また、db/dbマウスにトホグリフロジンを4週間反復経口投与した結果、糖化ヘモグロビン値が溶媒投与群に比べて有意に低下した5)。

2. 18.3.22型糖尿病患者（国際共同第Ⅱ相試験、日本人）

トホグリフロジン2.5、5、10、20、40mg注12)を1日1回12週間投与した結果、最終投与日の1日累積尿糖排泄量の初回投与前からの変化量は20mg投与でほぼ最大になった。また、HbA1c及び空腹時血糖が用量依存的に低下した18)。

注12)本剤の承認された1回用量は20mgである。

18.4 食後過血糖改善作用

2型糖尿病モデル動物のGKラットにトホグリフロジンを単回経口投与した結果、食餌負荷による血糖値の上昇を溶媒投与群に比べて有意に抑制した5)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性（15例）にトホグリフロジン20mgを絶食時単回経口投与した場合の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを示す1)。

図　健康成人男性における絶食時単回経口投与後の平均血漿中濃度推移

平均値±標準偏差（n=15）

2. 16.1.2反復投与

健康成人男性（6例）にトホグリフロジン20mgを1日1回7日間食前に反復経口投与した場合、血中濃度は2日目で定常状態に達した。AUC0-24h及びCmaxに関する累積係数（反復投与時/初回投与時）は、それぞれ0.924及び0.861であった2)。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男性（15例）にトホグリフロジン20mgを単回経口投与した場合、絶食投与時に対する食前15分投与時又は食後30分投与時のCmax及びAUCinfの幾何平均の比（90%信頼区間）は、0.879（0.763-1.01）及び0.886（0.846-0.927）又は0.672（0.566-0.797）及び0.926（0.886-0.969）であった1)。

2. 16.2.2バイオアベイラビリティ

外国人の健康成人男性（6例）において放射性標識体のトホグリフロジン0.1mg静脈内投与注1)及び20mg単回経口投与時のAUCinfより算出した絶対的バイオアベイラビリティは97.5%であった3)。

注1)本剤の承認された投与経路は経口投与である。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

ヒト血漿に放射性標識体のトホグリフロジン0.1～10μg/mLを添加したin vitroの検討で、トホグリフロジンの血漿蛋白結合率は82.3～82.6%であった。また、主要代謝物であるカルボン酸体は52.7～55.0%であった（平衡透析法）4)。

16.4 代謝

1. 16.4.1血漿中代謝物

外国人の健康成人男性（6例）に放射性標識体のトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、トホグリフロジン及びカルボン酸体のAUC1-24hは血漿中総放射能量の42%及び52%であった3)。カルボン酸体はCYP2C18、CYP4A11、CYP4F3B及びアルコール脱水素酵素等によって生成されると推定された4),5)。

2. 16.4.2代謝酵素

トホグリフロジンは、in vitroにおいて、CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及び3A4/5を阻害せず（IC50>50μmol/L）、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった（濃度: 0.5～50μmol/L）4)。

16.5 排泄

1. 16.5.1尿中及び糞中排泄率

外国人の健康成人男性（6例）に放射性標識体のトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、投与放射能量のうち投与48時間後までに尿中に76.2%が、投与96時間後までに糞便中に21.4%が排泄された3)。

2. 16.5.2トランスポーター

トホグリフロジンは、in vitroにおいて、P-糖タンパク質の基質であるが、P-糖タンパク質を介するジゴキシンの輸送は阻害しなかった（IC50>500μmol/L）。トホグリフロジンは有機アニオントランスポーターOAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3及び有機カチオントランスポーターOCT2による能動的な輸送は認められず、OATP1B1の基質（シンバスタチン及びフルバスタチン）の取り込みに対して弱い阻害作用を示した（IC50: 各480、370μmol/L）4)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害を有する2型糖尿病患者

外国人の軽度（50≤eGFR≤80mL/min/1.73m2）、中等度（30≤eGFR<50mL/min/1.73m2）及び重度（eGFR<30mL/min/1.73m2）腎機能障害を有する2型糖尿病患者（各8～9例）にトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、腎機能が正常（80mL/min/1.73m2<eGFR）な2型糖尿病患者（11例）と比較してトホグリフロジンのCmaxはそれぞれ0.917、0.980及び0.863倍、AUCinfはそれぞれ1.16、1.22及び1.17倍であった。また、上記の軽度、中等度、重度腎機能障害を有する2型糖尿病患者及び腎機能が正常な2型糖尿病患者における24時間累積尿糖排泄量（平均値±標準偏差、g）は、ベースラインで8.80±17.0、2.00±3.76、0.553±0.247及び6.71±8.77、投与1日目で47.2±29.9、21.2±8.86、11.9±7.27及び81.5±34.0であった6)（単回投与試験）。 日本人の中等度腎機能障害（30≤eGFR<60mL/min/1.73m2）を有する2型糖尿病患者（7例）にトホグリフロジン40mg注2)を経口投与した場合、腎機能が正常（90mL/min/1.73m2≤eGFR）な2型糖尿病患者（8例）と比較してトホグリフロジンのCmaxは1.33倍、AUCinfは1.48倍であった。また、腎機能が正常な2型糖尿病患者及び中等度腎機能障害を有する2型糖尿病患者における24時間累積尿糖排泄量（平均値±標準偏差、g）は、ベースラインで38.6±40.4及び2.46±3.17、投与1日目で138±41.7及び47.0±14.5であった7)（24週間投与試験の初回投与時）。

注2)本剤の承認された1回用量は20mgである。

2. 16.6.2肝機能障害患者

中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類Class B、9例）にトホグリフロジン40mg注3)を単回経口投与した場合、健康成人（8例）と比較してトホグリフロジンのCmaxは1.47倍、AUCinfは1.70倍であった8)。

注3)本剤の承認された1回用量は20mgである。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1プロベネシド

外国人の健康成人男性（15例）においてトホグリフロジン10mg注4)（単回）にプロベネシド1,000mgを1日2回、2.5日間併用投与した場合、トホグリフロジン単独投与時に対するトホグリフロジンのCmax及びAUCinfの幾何平均の比（90%信頼区間）は1.22（1.06-1.40）及び2.33（2.22-2.44）であった9)。

注4)本剤の承認された1回用量は20mgである。

2. 16.7.2ケトコナゾール

外国人の健康成人男性（15例）においてトホグリフロジン10mg注5)（単回）にケトコナゾール400mgを1日1回、5日間併用投与した場合、トホグリフロジン単独投与時に対するトホグリフロジンのCmax及びAUCinfの幾何平均の比（90%信頼区間）は1.22（1.06-1.40）及び1.26（1.20-1.32）であった9)。

注5)本剤の承認された1回用量は20mgである。

3. 16.7.3その他の薬剤

トホグリフロジンとグリメピリド、メトホルミン、シタグリプチン、ピオグリタゾン、ナテグリニド、ミグリトール、バルサルタン、フロセミド、アトルバスタチン又はワルファリンを併用したとき、これらの薬剤はいずれもトホグリフロジンの曝露量に影響しなかった。また、トホグリフロジンはこれらの薬剤の曝露量にほとんど影響しないことが示された10),11)。トホグリフロジンとボグリボースを併用したとき、トホグリフロジンの曝露量に影響しなかった10)。