ディアコミットドライシロップ分包500mg

18.1 作用機序

1. 18.1.1本剤は、GABA取り込み阻害作用14)、GABAトランスアミナーゼ活性低下作用15)、脳組織中GABA濃度の増加作用14)及びGABAA受容体に対する促進性アロステリック調節作用16)により、GABA神経伝達を亢進する。本剤は、α3あるいはδサブユニットを有するGABAA受容体に、より強い活性を示す17)。

2. 18.1.2本剤は、CYP阻害作用に基づく薬物代謝阻害により、併用抗てんかん薬の血中濃度を高め、その抗痙攣作用を増強する。

18.2 抗痙攣作用

各種てんかん動物モデルにおいて、抗痙攣作用を示すことが報告されている。

1. 18.2.1ペンテトラゾールにより誘発されるマウス及びラットの痙攣を抑制した18),19)。

2. 18.2.2マウス及びラットの最大電撃痙攣を抑制した14),19)。

3. 18.2.3ビククリン及びストリキニーネによりマウスに誘発される痙攣を抑制した14)。

4. 18.2.4水酸化アルミニウムを脳内投与することによりサルに誘発される自発的痙攣発作を抑制した20)。

5. 18.2.5遺伝的てんかん動物モデル（聴原性痙攣マウス、小発作様欠神を起こす系統のラット）のてんかん様発作を抑制した19)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

外国人健康成人にスチリペントール500、1000及び2000mg（500mgカプセル、各投与量12例）を食後に単回経口投与したときのスチリペントールの血漿中濃度・薬物動態パラメータは図1・表1のとおりであった4)（外国人データ）。

図1　健康成人におけるスチリペントールの血漿中濃度推移

－：算出できず　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Mean±S.D.

2. 16.1.2反復投与

外国人健康成人に、スチリペントールを1日3回、600、1200及び1800mg/日の用量でそれぞれ2、4及び7日間反復投与（各投与量6例）したときの定常状態の血中濃度は、それぞれ0.70±0.34、2.86±1.44及び5.11±2.19μg/mLであったとの文献報告がある。これは、投与量比の増加を上回って増加した。各投与量の経口クリアランスは、それぞれ1090±624、506±219及び405±151L/日で、高用量ではクリアランスが有意に低下した5)（外国人データ）。

3. 16.1.3患者における薬物動態

クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムが併用されている小児及び成人の日本人Dravet症候群患者において、スチリペントールを1日2～3回、50mg/kg/日の用量で併用投与したときの血漿中スチリペントール濃度は小児では約4～24μg/mL、成人では約9～15μg/mLの範囲であった4)。 クロバザム、バルプロ酸ナトリウム及び臭化剤が併用されている小児及び成人の日本人Dravet症候群患者において、スチリペントールを1日2～3回、50mg/kg/日の用量で併用投与したときの血漿中スチリペントール濃度は小児では約4～25μg/mL、成人では約8～19μg/mLの範囲であった4)。

4. 16.1.4生物学的同等性試験

カプセル剤とドライシロップ剤との生物学的同等性を、健康成人男性に1000mgを食後に単回経口投与することにより検討した。両製剤はAUCに関しては生物学的同等性の基準を満たしていたが、Cmaxに関しては、ドライシロップ剤でカプセル剤に比べ23％高く、生物学的同等性の基準を満たさなかった4)（外国人データ）。

図2　健康成人にスチリペントール1000mg（500mgドライシロップ×2及び500mgカプセル×2）を単回経口投与したときの血漿中濃度推移

Mean±S.D.

a）中央値（最小値～最大値）、b）有意差なし（Wilcoxonの順位和検定）

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

食事の影響の評価を目的とした試験は実施されていないが、スチリペントールを空腹時に投与したとき6)に比べ、食後に投与したときにはスチリペントールの血中濃度が高い傾向を示す報告がある4)。

－：算出できず　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Mean±S.D.

a）中央値（最小値～最大値）、b）AUC0-36hr、c）体重70kgとして算出

16.3 分布

平衡透析法により測定したヒト血漿蛋白との結合率は30又は60μg/mLの濃度で約99％であった。また、ヒト血清及びヒト血清アルブミンを用いたin vitro試験より、本薬の結合タンパク種は主にアルブミンである可能性が示唆された4),6)（外国人データ）。

16.4 代謝

スチリペントールのヒト代謝に関与する主なチトクロームP450分子種はCYP1A2、CYP2C19、CYP3A4と考えられる4)（in vitro）。また、スチリペントールは、いくつかのCYP分子種（CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）を阻害することが明らかにされている7)（in vitro）。健康成人被験者に対するスチリペントールの反復投与（平均投与量44mg/kg/日）後に、CYP1A2及びCYP3A4の有意な阻害が認められたが、CYP2D6の阻害は認められなかった7)（in vivo、外国人データ）。

16.5 排泄

スチリペントールは、抱合及び酸化反応により代謝され、主に尿中に排泄される。健康成人にスチリペントール600mgを単回経口投与又は1200mgを7日間反復経口投与後、尿中にそれぞれ投与量の73及び98％に相当する13種類の代謝物（未変化体を含む）が排泄された。スチリペントール1200mgを単回経口投与後の糞中には、投与量の13～24％が未変化体として回収された8)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1クロバザム、バルプロ酸ナトリウム

クロバザム（0.05～0.78mg/kg/日）及びバルプロ酸ナトリウム（9.3～44.3mg/kg/日）併用療法中のDravet症候群患者（1～18歳20例、19～30歳4例）に、クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムの減量を許容してスチリペントール（50mg/kg/日）を反復投与したとき、スチリペントール投与前と比較して、クロバザム、ノルクロバザム（クロバザムの活性代謝物）及びバルプロ酸の血漿中トラフ濃度（μg/mL、CYP2C19の遺伝子多型別）は以下のとおりであった4)。

a）n=17、b）n=3、c）n=20、d）n=19、e）n=4　　　 　　　Mean±S.D.

2. 16.7.2臭化剤（臭化ナトリウム及び臭化カリウム）

クロバザム（0.07～0.50mg/kg/日）、バルプロ酸ナトリウム（14.88～44.25mg/kg/日）及び臭化剤（13.27～59.32mg/kg/日）併用療法中のDravet症候群患者（1～18歳9例、19～30歳1例；CYP2C19のEM）に、クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムの減量を許容してスチリペントール（50mg/kg/日）を反復投与したとき、臭化剤の血漿中トラフ濃度は、スチリペントール投与前と比較して5％増加した4)。

3. 16.7.3カルバマゼピン

カルバマゼピン（5.7～39.2mg/kg/日）単剤療法中のてんかん患者（小児及び成人）64例に、カルバマゼピンを平均36％減量してスチリペントール（3000mg/日）を反復投与したとき、血漿中カルバマゼピン濃度は、スチリペントール投与前と比較して54％増加した4)（外国人データ）。 ※本剤の承認された1日最大投与量は50mg/kg又は2500mgのいずれか低い方である。

4. 16.7.4フェニトイン、フェノバルビタール

抗てんかん薬（フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、クロバザム又はバルプロ酸ナトリウム）を投与中のてんかん患者（成人）11例を対象に、投与中の抗てんかん薬を4～16週間維持投与した後、本剤の投与を開始し、4週間かけて本剤を漸増するとともに併用抗てんかん薬の血漿中濃度が本剤投与前と同程度になるよう用量調節を行い、その後本剤及び他の抗てんかん薬の用量を固定して8週間投与したとき、フェニトイン及びフェノバルビタールの投与量は、本剤投与により、それぞれ45.0及び26.3％減少したとの文献報告がある9)（外国人データ）。