テルミサルタン錠80mg「DSEP」

18.1 作用機序

本剤は主に血管平滑筋のアンジオテンシンⅡ（A-Ⅱ）タイプ1（AT1）受容体において、生理的昇圧物質であるA-Ⅱと特異的に拮抗し、その血管収縮作用を抑制することにより降圧作用を発現する。本剤のAT1受容体親和性は高く（Ki=3.7nM）、AT1受容体から容易に解離しない22),23)。本剤は10～1000nMの濃度範囲で、A-Ⅱによる摘出ウサギ大動脈標本の血管収縮反応曲線を、濃度依存的に右方に移動させると共に最大収縮を40～50%抑制する22),23)。また標本洗浄120分後においても有意な血管収縮抑制を示し、作用は持続的である22)。また、ブラジキニン分解酵素であるACE（キニナーゼⅡ）に対しては直接影響を及ぼさない22),23)。

18.2 降圧作用

本剤は腎血管性高血圧ラットへの1mg/kgの4日間連続経口投与により、最大で55mmHgの降圧作用を示し、高血圧自然発症ラットへの0.3、1、3mg/kgの4日間連続経口投与により、それぞれ最大で23、22、38mmHgの降圧作用を示す24)。またトランスジェニックラットへの0.5、1、2mg/kgの21日間漸増経口投与により、それぞれ最大で33、57、72mmHgの降圧作用を示す25)。各モデルにおいて、投与終了後のリバウンド現象は認められない。腎血管性高血圧ラットへの1mg/kgの単回経口投与は、21時間以上にわたり有意な降圧作用を示す22)。レニン・アンジオテンシン系を亢進させたナトリウム欠乏カニクイザルに対しても0.3mg/kgの経口投与から有意な降圧作用を示し、1mg/kgの経口投与により降圧作用は7時間持続する26),27)。なお、正常血圧動物に対する降圧作用は弱い28),29)。利尿剤及びカルシウム拮抗剤との併用により本剤の降圧作用は増強される30),31)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

本態性高血圧症患者にテルミサルタン20mg、40mg、80mg（カプセル剤）を食後に単回経口投与（20mg群：31例（男性22、女性9）、40mg群：29例（男性22、女性7）、80mg群：30例（男性18、女性12））したときの血漿中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった5)。

mean±SD

また、日本人および外国人の健康成人及び患者において、40mg以上（カプセル剤もしくは溶液）の投与量で用量比以上の曝露の上昇がみられ、Cmaxでその傾向は顕著であることが確認されている5),6),7),8)。その機序として、小腸壁での抱合能の飽和及び肝臓への分布の飽和の関与が考えられる。

2. 16.1.2反復投与

本態性高血圧症患者にテルミサルタン40mg、80mg（カプセル剤）を1日1回14日間食後に反復経口投与（40mg群：10例（男性6、女性4）、80mg群：10例（男性7、女性3））したとき、定常状態である14日目における血漿中未変化体濃度は、投与後2～4時間で最大値を示し、以後徐々に低下した。また、AUC（0-24h）の比から算出した蓄積率は、40mg及び80mg投与でそれぞれ1.91±0.53及び1.61±0.62（mean±SD）であった9)。

mean±SD

14日目のCmax及びAUC（0-24h）を男女別に分けた場合、各平均値の男性に対する女性の比は40mg投与時で1.18及び0.97、80mg投与時で1.77及び1.69であり、男性よりも女性で高い傾向が認められた。

3. 16.1.3生物学的同等性

錠剤とカプセル剤の生物学的同等性は、テルミサルタン20mgを含有する各製剤を用いて、健康成人男子を対象にした生物学的同等性試験により確認されている10)。また、含量の異なる錠剤間の生物学的同等性は、20mg錠と40mg錠は溶出試験により、40mg錠と80mg錠は健康成人男子を対象にした生物学的同等性試験により、確認されている11),12)。

4. 16.1.4ポピュレーションファーマコキネティクス解析

日本人および外国人の併合データであるポピュレーションファーマコキネティクス解析の結果から、クリアランスは女性より男性で39%高く、女性の曝露が男性よりも高いことが示唆された13)。

5. 16.1.5個体差

日本人及び外国人の臨床試験における薬物動態を検討した結果、Cmax及びAUCに個体差が認められ、80mg以上の投与量においてその傾向が顕著であった。

16.2 吸収

健康成人男子20例に、テルミサルタン40mg（カプセル剤）を単回経口投与したとき、空腹時投与に比べ食後投与でtmaxが遅延（空腹時：1.8±0.9時間、食後：5.3±1.4時間）し、Cmaxが57%、AUCが32%低下した14)。

16.3 分布

ラット及びヒトの血漿蛋白結合率は、in vitro及びin vivoともに99%以上であった15),16),17)。

16.4 代謝

健康成人男子5例に14C-テルミサルタン40mgを静脈内投与したとき、血漿中総放射能の84%以上が未変化体であり、残りはグルクロン酸抱合体であった18)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人男子にテルミサルタン20、40、80mgを空腹時に単回経口投与（各群6例）したとき、未変化体はほとんど尿中に排出されず、投与後24時間までの平均累積尿中排泄率は、いずれの投与量においても0.02%以下であった11)。 健康成人男子5例に14C-テルミサルタン40mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後144時間までの放射能の尿中及び糞中総排泄率はそれぞれ約0.5%及び102%であり、吸収されたテルミサルタンの大部分が胆汁を介して糞中に排泄された18)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害を伴う高血圧症患者12例に、テルミサルタン40mg（カプセル剤）を1日1回7日間反復経口投与したとき、腎機能中等度低下群（6例（男性4、女性2）、血清クレアチニン値1.5～2.9mg/dL）と高度低下群（6例（男性4、女性2）、血清クレアチニン値3.0～4.0mg/dL）との間に薬物動態学的パラメータの差は認められなかった。また、正常腎機能の高血圧症患者と比較してCmax及びAUCに差は認められなかった19)。

2. 16.6.2肝機能障害患者

肝障害男性患者12例（Child-Pugh分類A（軽症）：8例、B（中等症）：4例）にテルミサルタン20mg及び120mg注1)を経口投与したとき、健康成人に比較しCmaxは4.5倍及び3倍高く、AUCは2.5倍及び2.7倍高かった20)（外国人データ）。

注1)肝障害のある患者に投与する場合の最大投与量は1日40mgである。