テルミサルタン錠40mg「ケミファ」

18.1 作用機序

テルミサルタンは主に血管平滑筋のアンジオテンシンⅡ（A-Ⅱ）タイプ1（AT1）受容体において、生理的昇圧物質であるA-Ⅱと特異的に拮抗し、その血管収縮作用を抑制することにより降圧作用を発現する。テルミサルタンのAT1受容体親和性は高く（Ki＝3.7nM）、AT1受容体から容易に解離しない20),21)。テルミサルタンは10～1000nMの濃度範囲で、A-Ⅱによる摘出ウサギ大動脈標本の血管収縮反応曲線を、濃度依存的に右方に移動させると共に最大収縮を40～50％抑制する20),21)。また標本洗浄120分後においても有意な血管収縮抑制を示し、作用は持続的である20)。また、ブラジキニン分解酵素であるACE（キニナーゼⅡ）に対しては直接影響を及ぼさない20),21)。

18.2 降圧作用

テルミサルタンは腎血管性高血圧ラットへの1mg/kgの4日間連続経口投与により、最大で55mmHgの降圧作用を示し、高血圧自然発症ラットへの0.3、1、3mg/kgの4日間連続経口投与により、それぞれ最大で23、22、38mmHgの降圧作用を示す22),23)。またトランスジェニックラットへの0.5、1、2mg/kgの21日間漸増経口投与により、それぞれ最大で33、57、72mmHgの降圧作用を示す24)。各モデルにおいて、投与終了後のリバウンド現象は認められない。腎血管性高血圧ラットへの1mg/kgの単回経口投与は、21時間以上にわたり有意な降圧作用を示す20)。レニン・アンジオテンシン系を亢進させたナトリウム欠乏カニクイザルに対しても0.3mg/kgの経口投与から有意な降圧作用を示し、1mg/kgの経口投与により降圧作用は7時間持続する25)。なお、正常血圧動物に対する降圧作用は弱い26),27)。利尿剤及びカルシウム拮抗剤との併用によりテルミサルタンの降圧作用は増強される28)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

本態性高血圧症患者にテルミサルタン20mg、40mg、80mg（カプセル剤）を食後に単回経口投与（20mg群：31例（男性22、女性9）、40mg群：29例（男性22、女性7）、80mg群：30例（男性18、女性12））したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった5)。

（平均値±S.D.）

また、日本人及び外国人の健康成人及び患者において、40mg以上（カプセル剤もしくは溶液）の投与量で用量比以上の曝露の上昇がみられ、Cmaxでその傾向は顕著であることが確認されている5),6),7),8)。その機序として、小腸壁での抱合能の飽和及び肝臓への分布の飽和の関与が考えられる。

2. 16.1.2反復投与

本態性高血圧症患者にテルミサルタン40mg、80mg（カプセル剤）を1日1回14日間食後に反復経口投与（40mg群：10例（男性6、女性4）、80mg群：10例（男性7、女性3））したとき、定常状態である14日目における血漿中未変化体濃度は、投与後2～4時間で最大値を示し、以後徐々に低下した。また、AUC（0-24h）の比から算出した蓄積率は、40mg及び80mg投与でそれぞれ1.91±0.53及び1.61±0.62（平均値±S.D.）であった9)。

（平均値±S.D.）

14日目のCmax及びAUC（0-24h）を男女別に分けた場合、各平均値の男性に対する女性の比は40mg投与時で1.18及び0.97、80mg投与時で1.77及び1.69であり、男性よりも女性で高い傾向が認められた。

3. 16.1.3ポピュレーションファーマコキネティクス解析

日本人及び外国人の併合データであるポピュレーションファーマコキネティクス解析の結果から、クリアランスは女性より男性で39％高く、女性の曝露が男性よりも高いことが示唆された10)。

4. 16.1.4個体差

日本人及び外国人の臨床試験における薬物動態を検討した結果、Cmax及びAUCに個体差が認められ、80mg以上の投与量においてその傾向が顕著であった5),6),9)。

5. 16.1.5生物学的同等性試験

テルミサルタン錠80mg「ケミファ」とミカルディス錠80mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（テルミサルタンとして80mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された11)。

（平均値±S.D.，n=73，※：n=72，※※：n=71)

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

健康成人男子20例に、テルミサルタン40mg（カプセル剤）を単回経口投与したとき、空腹時投与に比べ食後投与でtmaxが遅延（空腹時：1.8±0.9時間、食後：5.3±1.4時間）し、Cmaxが57％、AUCが32％低下した12)。

16.3 分布

ラット及びヒトの血漿蛋白結合率は、in vitro及びin vivoともに99％以上であった13)。

16.4 代謝

健康成人男子5例に14C-テルミサルタン40mgを静脈内投与したとき、血漿中総放射能の84％以上が未変化体であり、残りはグルクロン酸抱合体であった14)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人男子にテルミサルタン20、40、80mgを空腹時に単回経口投与（各群6例）したとき、未変化体はほとんど尿中に排出されず、投与後24時間までの平均累積尿中排泄率は、いずれの投与量においても0.02％以下であった6),15)。 健康成人男子5例に14C-テルミサルタン40mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後144時間までの放射能の尿中及び糞中総排泄率はそれぞれ約0.5％及び102％であり、吸収されたテルミサルタンの大部分が胆汁を介して糞中に排泄された14)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害を伴う高血圧症患者12例に、テルミサルタン40mg（カプセル剤）を1日1回7日間反復経口投与したとき、腎機能中等度低下群（6例（男性4、女性2）、血清クレアチニン値1.5～2.9mg/dL）と高度低下群（6例（男性4、女性2）、血清クレアチニン値3.0～4.0mg/dL）との間に薬物動態学的パラメータの差は認められなかった。また、正常腎機能の高血圧症患者と比較してCmax及びAUCに差は認められなかった16)。

2. 16.6.2肝機能障害患者

肝障害男性患者12例（Child-Pugh分類A（軽症）：8例、B（中等症）：4例）にテルミサルタン20mg及び120mg注）を経口投与したとき、健康成人に比較しCmaxは4.5倍及び3倍高く、AUCは2.5倍及び2.7倍高かった17)（外国人データ）。 注）肝障害のある患者に投与する場合の最大投与量は1日40mgである。

16.8 その他

テルミサルタン錠20mg「ケミファ」及びテルミサルタン錠40mg「ケミファ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、テルミサルタン錠80mg「ケミファ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた11)。