骨折の危険性の高い骨粗鬆症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
- 2.1次に掲げる骨肉腫発生のリスクが高いと考えられる患者
-
骨ページェット病
-
原因不明のアルカリフォスファターゼ高値を示す患者
-
小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者
-
過去に骨への影響が考えられる放射線治療を受けた患者
-
2.2高カルシウム血症の患者
-
2.3原発性の悪性骨腫瘍もしくは転移性骨腫瘍のある患者［症状を悪化させるおそれがある］
-
2.4骨粗鬆症以外の代謝性骨疾患の患者（副甲状腺機能亢進症等）［症状を悪化させるおそれがある］
-
2.5本剤の成分又はテリパラチド（遺伝子組換え）に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.6妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
通常、成人には、テリパラチドとして56.5μgを1週間に1回皮下注射する。 なお、本剤の投与は24ヵ月間までとすること。
使用上の注意
- 8.1本剤投与直後から数時間後にかけて、ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失、痙攣、転倒があらわれることがある。投与開始後数ヵ月以上を経て初めて発現することもあるので、本剤投与時には以下の点に留意すること。
-
投与後30分程度はできる限り患者の状態を観察すること。特に、外来患者に投与した場合には、安全を確認して帰宅させることが望ましい。
-
投与後に血圧低下、めまい、立ちくらみ、動悸、気分不良、悪心、顔面蒼白、冷汗等が生じた場合には、症状がおさまるまで座るか横になるように患者に指導すること。
-
8.2一過性の血圧低下に基づくめまいや立ちくらみ、意識消失等があらわれることがあるので、高所での作業、自動車の運転等危険を伴う作業に従事する場合には注意させること。
-
8.3本剤の薬理作用により、投与約4から6時間後を最大として一過性の血清カルシウム値上昇がみられる。本剤投与中に血清カルシウム値上昇が疑われる症状（便秘、悪心、嘔吐、腹痛、食欲減退等）が本剤投与翌日以降も継続して認められた場合には、血清カルシウム値の測定を行い、持続性高カルシウム血症と判断された場合には、本剤の投与を中止すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1低血圧の患者
一過性の血圧低下があらわれることがある。
- 9.1.2心疾患のある患者
患者の状態を観察し、病態の悪化がないか注意しながら本剤を投与すること。副甲状腺ホルモンは血管平滑筋の弛緩作用や心筋への陽性変時・陽性変力作用を示すことが報告されている。 なお、重篤な心疾患のある患者は臨床試験では除外されている。
- 9.1.3尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者
症状を悪化させるおそれがある。
- 9.1.4閉経前の骨粗鬆症患者
閉経前の骨粗鬆症患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.2 腎機能障害患者
定期的に腎機能検査を行うこと。
- 9.2.1重度の腎機能障害患者
臨床薬理試験において、血中からのテリパラチドの消失に遅延が認められている。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝機能障害を有する患者
臨床試験では重篤な肝機能障害を有する患者は除外されている。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与期間中は有効な避妊を行うように指導すること。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。ウサギを用いた静脈内投与による器官形成期投与試験において、胎児毒性（胎児死亡）が認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者には投与しないこと。これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。これらの患者では、一般に骨肉腫発現のリスクが高いと考えられている。
9.8 高齢者
患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ジギタリス製剤 • ジゴキシン等 |
高カルシウム血症に伴う不整脈があらわれることがある。 | 血清カルシウム値が上昇すると、ジギタリス剤の作用が増強される。 |
| 活性型ビタミンD製剤 • アルファカルシドール カルシトリオール エルデカルシトール マキサカルシトール ファレカルシトリオール等 |
血清カルシウム値が上昇するおそれがあるため、併用は避けることが望ましい。 | 相加作用 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP上昇 | 頻度不明 |
| ALP低下 | 頻度不明 |
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| CK上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 |
| あくび | 頻度不明 |
| アルブミン・グロブリン比減少 | 頻度不明 |
| アレルギー性結膜炎 | 頻度不明 |
| アレルギー性鼻炎 | 頻度不明 |
| インフルエンザ様疾患 | 頻度不明 |
| おくび | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| ヘマトクリット減少 | 頻度不明 |
| ヘモグロビン減少 | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| リンパ球増加 | 頻度不明 |
| リンパ球減少 | 頻度不明 |
| リンパ節炎 | 頻度不明 |
| 上室性頻脈 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 冷感 | 頻度不明 |
| 副鼻腔炎 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 単球減少 | 頻度不明 |
| 口のしびれ感等） | 頻度不明 |
| 口内乾燥 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口唇腫脹 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 口腔内不快感 | 頻度不明 |
| 口角口唇炎 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 咽頭不快感 | 頻度不明 |
| 喘息 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 四肢不快感 | 頻度不明 |
| 四肢痛 | 頻度不明 |
| 多汗症 | 頻度不明 |
| 好中球増加 | 頻度不明 |
| 好中球減少 | 頻度不明 |
| 好塩基球増加 | 頻度不明 |
| 好酸球増加 | 頻度不明 |
| 好酸球減少 | 頻度不明 |
| 尿中ウロビリン陽性 | 頻度不明 |
| 尿中ビリルビン増加 | 頻度不明 |
| 尿中蛋白陽性 | 頻度不明 |
| 尿中血陽性 | 頻度不明 |
| 徐脈 | 頻度不明 |
| 心室性期外収縮 | 頻度不明 |
| 心房細動 | 頻度不明 |
| 心窩部不快感 | 頻度不明 |
| 心電図異常 | 頻度不明 |
| 息詰まり感 | 頻度不明 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 感情不安定 | 頻度不明 |
| 感覚鈍麻（四肢 | 頻度不明 |
| 慢性腎炎 | 頻度不明 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 末梢冷感 | 頻度不明 |
| 気分不良等） | 頻度不明 |
| 注射部位不快感 | 頻度不明 |
| 注射部位出血 | 頻度不明 |
| 注射部位反応 | 頻度不明 |
| 注射部位疼痛 | 頻度不明 |
| 注射部位紅斑 | 頻度不明 |
| 注射部位腫脹 | 頻度不明 |
| 注射部位血腫 | 頻度不明 |
| 注意力低下 | 頻度不明 |
| 洞結節機能不全 | 頻度不明 |
| 流涎過多 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 灼熱感 | 頻度不明 |
| 熱感 | 頻度不明 |
| 狭心痛 | 頻度不明 |
| 甲状腺腫 | 頻度不明 |
| 異常感（全身違和感 | 頻度不明 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 痙攣 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球増加 | 頻度不明 |
| 白血球減少 | 頻度不明 |
| 皮下出血 | 頻度不明 |
| 皮下結節 | 頻度不明 |
| 眼痛 | 頻度不明 |
| 眼瞼下垂 | 頻度不明 |
| 眼瞼浮腫 | 頻度不明 |
| 筋力低下 | 頻度不明 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 筋緊張 | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 筋骨格硬直 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 結膜充血 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 肝機能障害 | 頻度不明 |
| 肩の石灰化腱炎 | 頻度不明 |
| 胃潰瘍 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 頻度不明 |
| 胆石症 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 胸部不快感 | 頻度不明 |
| 脱力感 | 頻度不明 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 腎機能障害 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 頻度不明 |
| 自己免疫性甲状腺炎 | 頻度不明 |
| 蒼白 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 虚血性大腸炎 | 頻度不明 |
| 血中カリウム増加 | 頻度不明 |
| 血中カリウム減少 | 頻度不明 |
| 血中カルシウム増加 | 頻度不明 |
| 血中クレアチニン増加 | 頻度不明 |
| 血中クロール増加 | 頻度不明 |
| 血中クロール減少 | 頻度不明 |
| 血中コレステロール増加 | 頻度不明 |
| 血中ナトリウム減少 | 頻度不明 |
| 血中ブドウ糖増加 | 頻度不明 |
| 血中リン減少 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 頻度不明 |
| 血圧低下 | 頻度不明 |
| 血小板減少 | 頻度不明 |
| 裂孔ヘルニア | 頻度不明 |
| 視力障害 | 頻度不明 |
| 記憶障害 | 頻度不明 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 赤血球減少 | 頻度不明 |
| 起立性低血圧 | 頻度不明 |
| 逆流性食道炎 | 頻度不明 |
| 鎮静 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 霧視 | 頻度不明 |
| 頚部痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頭部不快感 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 顔 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 骨痛 | 頻度不明 |
| 高カルシウム血症 | 頻度不明 |
| 高尿酸血症 | 頻度不明 |
| 鼻漏 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本薬はヒト副甲状腺ホルモンのN端側の1-34ペプチド断片である。本薬は前駆細胞の分化促進作用14)等により骨芽細胞の数を増加させ、骨形成を促進する15)。
18.2 骨強度、骨密度及び骨構造に及ぼす影響
卵巣摘除サルに本薬1.1又は5.6μg/kgを週1回18ヵ月間反復投与した結果、対照と比較して腰椎及び大腿骨近位部の骨密度が増加した16)。卵巣摘除ラットに本薬5.6又は28.2μg/kgを週3回12ヵ月間反復投与した結果、対照と比較して腰椎及び大腿骨近位部の骨密度が増加した17)。また、卵巣摘除ラットでは、本薬5.6又は28.2μg/kgの投与により、腰椎及び大腿骨近位部の海綿骨の骨梁幅及び骨梁数が増加し、骨梁の連結性が改善すると共に、大腿骨骨幹部の皮質骨幅が増加し、腰椎及び大腿骨の骨強度が増加した17)。
18.3 骨代謝に及ぼす影響
卵巣摘除ラットに本薬28.2μg/kgを週3回4週間反復投与した結果、腰椎において骨芽細胞面及び骨量が増加したが、破骨細胞面及び骨吸収面に変化は認められなかった15)。また、卵巣摘除ラットに卵巣摘除直後又は12ヵ月後から本薬5.6μg/kgを週3回4ヵ月間反復投与した結果、骨形成マーカーである血清オステオカルシンが持続的に増加したが、骨吸収マーカーである尿中CTXは増加しなかった18)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人男性2)、健康高齢女性3)あるいは骨粗鬆症患者4)に本剤56.5μgを単回皮下投与したとき、血漿中テリパラチド酢酸塩濃度は速やかにピークに達し、また消失も速やかであった（表参照）。
| Cmax （pg/mL） |
Tmax （min） |
T1/2 （min） |
AUCinf （ng・min/mL） |
|
|---|---|---|---|---|
| 健康成人男性 （n=9） |
405.4±124.5 | 40±13 | 66.9±18.4 | 50.8±10.3 |
| 健康高齢女性 （n=16） |
339.56±68.44 | 51.6±7.7 | 88.85±72.91 | 43.50±5.97 |
| 骨粗鬆症患者 （n=28） |
495.92±143.22 | 36.4±12.5 | 60.66±23.29 | 57.49±15.11 |
（Mean±SD）
- 16.1.2反復投与
骨粗鬆症患者に本剤56.5μgを1週間に1回、24週間反復皮下投与したとき、反復投与によってCmax及びAUCinfはわずかに増加したものの、本剤の薬物動態は単回投与後と比較して大きな変化は認められなかった（図参照）4)。
図 骨粗鬆症患者の反復投与時の血漿中テリパラチド酢酸塩濃度の推移
16.2 吸収
- 16.2.1生物学的利用率
30代健康成人男性5例に本剤14.1μgを静脈内投与注）したときのAUCinf5)及び20代健康成人男性9例に本剤14.1μg注）を皮下投与したときのAUCinf2)の比から求めた絶対的生物学的利用率はほぼ100%であった。
16.3 分布
- 16.3.1分布容積
30代健康成人男性5例に本剤14.1μgを静脈内投与注）したときの分布容積は307±78mL/kg、60代健康成人男性5例に本剤14.1μgを静脈内投与注）したときの分布容積は426±190mL/kgであった5)。
- 16.3.2血球移行性
健康成人5例の血液サンプルを用いて、テリパラチド酢酸塩の血球への移行性を評価した結果、血球移行性は37.0%であった6)（in vitro）。
- 16.3.3組織分布
ラットでの検討より、皮下投与されたテリパラチド酢酸塩（125I標識体）は肝臓及び腎臓に分布することが示唆された7)。 注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人には、テリパラチドとして56.5μgを1週間に1回皮下注射する。なお、本剤の投与は24ヵ月間までとすること。」である。
16.4 代謝
ラット組織を用いた検討より、肝臓あるいは腎臓に分布したテリパラチド酢酸塩（125I標識体）は速やかに低分子の分解物へと代謝されることが示唆された7)。
16.5 排泄
健康高齢女性16例に本剤56.5μgを単回皮下投与したとき、24時間までに排泄された尿中にテリパラチド酢酸塩は検出されなかった3)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
腎機能障害者に本剤56.5μgを単回皮下投与したときCmax及びAUCinfは腎機能の影響を大きく受けず、T1/2は高度腎障害者で延長したが（表参照）、1週間に1回の投与間隔を考慮すれば血漿からの消失は十分に速やかであると考えられた（図参照）8)。したがって、腎機能の程度によって用法・用量を変更する必要はないと考えられた。なお、腎透析患者を対象とした試験は実施されていない。
| Cmax （pg/mL） |
Tmax （min） |
T1/2 （min） |
AUCinf （ng・min/mL） |
|
|---|---|---|---|---|
| 正常～軽度（n=8） （eGFR：62.3-88.5） |
361.73±103.44 | 50.6±26.5 | 90.64±29.54 | 56.54±9.59 |
| 中等度（n=5） （eGFR：35.0-58.5） |
499.14±259.48 | 48.0±19.6 | 71.76±10.58 | 56.36±13.31 |
| 高度（n=5） （eGFR：16.7-28.5） |
424.68±268.40 | 54.0±25.1 | 297.99±240.38 | 63.36±22.99 |
eGFRの単位：mL/min/1.73m2 （Mean±SD）
図 腎機能障害者の血漿中テリパラチド酢酸塩濃度の経時推移
-
16.6.2肝機能障害患者
-
(1)肝機能障害患者を対象とした試験は実施されていない。
-
(2)肝機能障害モデルラットに本薬5.6μg/kgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは、正常ラットの値とほぼ同様であった7)。
16.7 薬物相互作用
ヒト肝細胞を用いて検討した結果、テリパラチド酢酸塩はCYP1A2、2C9、2C19、2D6及び3A4を阻害せず9)、CYP1A2及び3A4を誘導しなかった10)（in vitro）。