テノゼット錠300mg

18.1 作用機序

本剤は体内でジエステルの加水分解によりテノホビルに代謝され、さらに細胞内でテノホビル二リン酸に代謝される3)。テノホビル二リン酸は天然基質であるデオキシアデノシン5’-三リン酸と競合的に働きHBV-DNAポリメラーゼを阻害し、DNAに取り込まれた後は、チェーンターミネーターとしてHBV-DNA複製を阻害する2)。テノホビル二リン酸のヒトDNAポリメラーゼα、β及びγに対する阻害作用は弱い（KiはHBV-DNA ポリメラーゼと比較して約29～454倍）。

18.2 抗ウイルス活性

テノホビルはin vitroでHepG2 2.2.15細胞が発現するHBVに対して、0.14～1.5μMのIC50で抗HBV活性を示した。一方、ヒト細胞に対する細胞傷害作用のCC50は100μM超であった。また、in vitroでHBV-DNAポリメラーゼ阻害薬のエンテカビル、ラミブジン及びtelbivudine（国内未発売）、ならびにHIV-1逆転写酵素阻害薬エムトリシタビンによる抗HBV活性に対して、相加作用を示し拮抗作用は認められなかった。

18.3 薬剤耐性

海外臨床試験（GS-US-174-0102、0103、0106、0108及び0121試験）において、毎年の最終検査時（又は治療中止時）にウイルス血症（HBV-DNA≧400 copies/mL）を示した患者のHBVのテノホビル感受性を検討した結果、最長240週間、本剤に耐性を示す特異的な遺伝子変異は認められていない。

18.4 交差耐性

1. 18.4.1In vitro試験

ラミブジン及びtelbivudine耐性変異（rtV173L、rtL180M及びrtM204I/V）HBVに対するテノホビルのIC50は野生型の0.7～3.4倍であり、そのうち2重変異（rtL180M＋rtM204I/V）HBVに対するIC50は野生型の3.4倍であった。エンテカビル耐性変異（rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V及びrtM250V）HBVに対するIC50は野生型の0.6～6.9倍であり、アデホビル耐性変異（rtA181V及びrtN236T）HBVでは2.9～10倍であった。また、アデホビル耐性変異（rtA181T）HBVに対するテノホビルのIC50は野生型の0.9～1.5倍であった。

2. 18.4.2In vivo試験（臨床試験成績）

国内臨床試験（LOC115912試験）において、投与開始時に核酸アナログ製剤に対する既知の耐性関連変異HBVを認めるB型慢性肝疾患患者29例［アデホビル耐性関連変異（rtA181T/V、rtN236T又はrtA181T/V＋rtN236T）：1例、ラミブジン耐性関連変異（rtM204I/V±rtL180M）：5例、ラミブジン及びアデホビル耐性関連変異：1例、エンテカビル耐性関連変異（rtT184I/L/F/M、rtS202I/G又はrtM250V/L）：20例、ラミブジン、アデホビル及びエンテカビル耐性関連変異：2例］が、最長48週間のラミブジン又はエンテカビルと本剤の併用投与を受けた。その結果、48週時までに持続的なHBV-DNAの陰性化（2.1 log10 copies/mL未満）を指標とするウイルス学的効果が得られた患者は、ラミブジン耐性関連変異HBVを認める5例中4例、エンテカビル耐性関連変異HBVを認める20例中12例、ならびにラミブジン、アデホビル及びエンテカビル耐性関連変異HBVを認める2例中2例であった。なお、アデホビル耐性関連変異HBVを認める1例、ラミブジン及びアデホビル耐性関連変異HBVを認める1例では、48週時までにHBV-DNAの陰性化は認められなかった。 海外臨床試験（GS-US-174-0102、0103、0106、0108及び0121試験）では、投与開始時に既知の耐性関連変異HBVを認めるB型慢性肝疾患患者152例［アデホビル耐性関連変異（rtA181S/T/V、rtN236T又はrtA181S/T/V＋rtN236T）：14例、ラミブジン耐性関連変異（rtM204I/V）：135例、アデホビル及びラミブジン耐性関連変異：3例］が本剤の投与を受けた。最長240週間の本剤の治療において、アデホビル耐性関連変異HBVを認める14例中11例、ラミブジン耐性関連変異HBVを認める135例中124例、ならびにアデホビル及びラミブジン耐性関連変異HBVを認める3例中2例で、持続的なHBV-DNAの陰性化（400 copies/mL未満）を指標とするウイルス学的効果が得られた。なお、アデホビル耐性関連変異であるrtA181S/T/V及びrtN236Tの両変異HBVを認める5例中3例では、HBV-DNAの陰性化は認められなかった。

16.1 血中濃度

健康成人男性に本剤300mgを空腹時に経口投与した場合、本剤の活性成分であるテノホビルの血清中濃度は1.2±0.5時間後に最高値に達し、Cmax及びAUCはそれぞれ212±43ng/mL及び2197±516ng・hr/mLであった。テノホビルの消失は二相性を示し、最終相の半減期は15.1±2.3時間であった2)。 健康成人に本剤300mgを空腹時に経口投与した場合、テノホビルの血清中濃度はそれぞれ1.0±0.4時間後に最高値に達し、Cmax及びAUCは、それぞれ296±90ng/mL及び2287±685ng・hr/mLであった（外国人データ）。 テノホビルの薬物動態は、本剤の投与量が75～600mgの範囲において用量に比例し、また、反復投与による影響を受けなかった（外国人データ）。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人に本剤300mgを軽食とともに経口投与した時の血清中テノホビルの全身曝露量は空腹時投与と同程度であったものの、健康成人に本剤300mgを高脂肪食（食事内容：1055kcal、脂肪54%）摂取後に単回経口投与した時の血清中テノホビルのAUC（0-t）は空腹時に比べて約40%、Cmaxは約14%上昇した（外国人データ）。

2. 16.2.2バイオアベイラビリティ

HIV患者に本剤300mgを空腹時に投与した時の経口バイオアベイラビリティは25%であった（外国人データ）。

16.3 分布

テノホビル1.0mg/kg及び3.0mg/kg静脈内投与後の定常状態での分布容積は、それぞれ1.3±0.6L/kg及び1.2±0.4L/kgであった（外国人データ）。テノホビルのヒト血漿及び血清蛋白結合率（in vitro）は、0.01～25μg/mLのテノホビル濃度範囲においてそれぞれ0.7%未満及び7.2%未満であった。

16.4 代謝

In vitro試験から、テノホビル ジソプロキシル及びテノホビルはいずれもチトクロームP450の基質ではないことが示されている。

16.5 排泄

テノホビルを静脈内投与した場合は、投与量の70～80%が未変化体として尿中に排泄された（外国人データ）。テノホビルは、糸球体濾過と尿細管への能動輸送により腎排泄される。また、健康成人男性に本剤300mgを空腹時に経口投与した時、投与後48時間までのテノホビルの尿中排泄率は24±4%であり、腎クリアランス（CLr）は287±64mL/minであった2)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能低下者

腎機能低下者を対象に、本剤300mgを単回投与した場合、クレアチニンクリアランス（CLcr）が50mL/min未満の患者あるいは透析を必要とする末期腎不全患者において、テノホビルのCmax及びAUCが上昇した（表1）（外国人データ）。

Mean±SD 注1）CLcrが10mL/min未満で、透析を行っていない患者における薬物動態は検討されていない。 注2）AUC（0-t）

なお、血液透析による除去率は54%で、本剤300mg単回投与時には4時間の血液透析により投与量の約10%が除去された。

16.7 薬物相互作用

In vitro試験において、in vivoにおいて認められる濃度よりもはるかに高濃度（約300倍）において、テノホビルはヒトチトクロームP450分子種（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2E1又はCYP1A1/2）を阻害しなかったが、テノホビル ジソプロキシルはCYP1A1/2をわずかに（6%）阻害した。また、テノホビル ジソプロキシルはPgp及びBCRPの、テノホビルはOAT1、OAT3及びMRPの基質であり、テノホビル ジソプロキシルはMRP、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2及びMATE1を、テノホビルはPgp、MRP、BCRP、OAT3、OCT2及びMATE1を介した輸送を阻害しないと考えられた。

1. 16.7.1ジダノシン

テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩とジダノシンを併用投与した時、ジダノシンのAUC及びCmaxがそれぞれ60%及び64%上昇した。本剤の薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。

2. 16.7.2ロピナビル・リトナビル

テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩とロピナビル・リトナビルを併用投与した時、テノホビルのAUC、Cmax及びCminがそれぞれ32%、15%及び51%上昇した。ロピナビル及びリトナビルの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。

3. 16.7.3レジパスビル・ソホスブビル

*TDF含有製剤として、エファビレンツ・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ98%及び79%上昇した。エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ40%及び32%上昇した。アタザナビル、リトナビル及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ35%及び47%上昇した。ダルナビル、リトナビル及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ50%及び64%上昇した。レジパスビル及びソホスブビルの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。 注）TDF含有製剤として、エファビレンツ・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩600・200・300mgを1日1回、エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩200・25・300mgを1日1回、アタザナビル300mg、リトナビル100mg及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩200・300mgをそれぞれ1日1回又はダルナビル800mg、リトナビル100mg及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩200・300mgをそれぞれ1日1回、レジパスビル・ソホスブビル90・400mgと併用投与した。

4. 16.7.4ベルパタスビル・ソホスブビル

*TDF含有製剤として、エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩注）とベルパタスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ40%及び44%上昇した。また、ラルテグラビル及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩注）とベルパタスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ40%及び46%上昇した。ベルパタスビル及びソホスブビルの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。 注）TDF含有製剤として、エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩200・25・300mgを1日1回、又はラルテグラビル400mgを1日2回及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩200・300mgを1日1回、ベルパタスビル・ソホスブビル100・400mgと併用投与した。

5. 16.7.5アタザナビル

テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩とアタザナビルの併用により、アタザナビルのAUC、Cmax及びCminがそれぞれ25%、21%及び40%低下し、テノホビルのAUC、Cmax及びCminがそれぞれ24%、14%及び22%上昇した（外国人データ）。

6. 16.7.6その他の薬剤

アバカビル、サキナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、インジナビル、エファビレンツとの併用により、テノホビルの薬物動態に変化はみられなかった。本剤との併用により、アバカビル、ノルゲスチメート・エチニルエストラジオール、リバビリン、サキナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、インジナビル、エファビレンツの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。