化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌
【警告】
本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2次の薬剤を投与中の患者：ベネトクラクス（慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）、再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫の用量漸増期）、アナモレリン塩酸塩、ボクロスポリン、イバブラジン塩酸塩、キニジン硫酸塩水和物、チカグレロル、マバカムテン、リバーロキサバン、アゼルニジピン、オルメサルタン メドキソミル・アゼルニジピン、エプレレノン、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン、シンバスタチン、タダラフィル（アドシルカ）、マシテンタン・タダラフィル、フィネレノン、ロミタピドメシル酸塩、スボレキサント、ダリドレキサント塩酸塩、トリアゾラム、ブロナンセリン、ボルノレキサント水和物、ルラシドン塩酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩、ロナファルニブ、イブルチニブ
-
2.3肝臓又は腎臓に障害のある患者で、コルヒチンを服用中の患者
効能・効果
用法・用量
トラスツズマブ（遺伝子組換え）及びカペシタビンとの併用において、通常、成人にはツカチニブとして1回300mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
-
8.1肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
-
8.2間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部画像検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、患者に対して、初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう説明すること。
-
8.3左室駆出率（LVEF）低下があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（LVEFの変動を含む）を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1左室駆出率（LVEF）が低下している患者
LVEF低下を悪化させるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1腎機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者
投与しないこと。コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者
投与しないこと。コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある。
- 9.3.2重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）
本剤の開始用量を減量するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。重度の肝機能障害を有する患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギの胚・胎児発生試験において、臨床曝露量（AUC）と同程度の曝露量で吸収胚の高値、胎児生存率の低値、並びに骨格、内臓及び外表の奇形が認められた1)。ラットの胚・胎児発生試験において、臨床曝露量（AUC）の約9倍の曝露量で胎児体重の低値及び骨化遅延が認められた2)。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。本剤の乳汁中への移行は不明であるが、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
相互作用
- 本剤は、主にCYP2C8によって代謝され、CYP3Aでも一部代謝される。また、本剤はCYP3Aを強く阻害し、CYP2C8及びP-gpに対して阻害作用を示す。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ベネトクラクス（慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）、再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫の用量漸増期） （ベネクレクスタ） |
腫瘍崩壊症候群の発現が増強されるおそれがある。 | 本剤がCYP3Aの代謝活性を強く阻害することにより、ベネトクラクスの血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| アナモレリン塩酸塩 （エドルミズ） ボクロスポリン （ルプキネス） イバブラジン塩酸塩 （コララン） キニジン硫酸塩水和物 チカグレロル （ブリリンタ） マバカムテン （カムザイオス） アゼルニジピン （カルブロック） オルメサルタン メドキソミル・アゼルニジピン （レザルタス配合錠） エプレレノン （セララ） エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン （クリアミン配合錠） シンバスタチン （リポバス） タダラフィル （アドシルカ） マシテンタン・タダラフィル （ユバンシ配合錠） フィネレノン （ケレンディア） ロミタピドメシル酸塩 （ジャクスタピッド） スボレキサント （ベルソムラ） ダリドレキサント塩酸塩 （クービビック） トリアゾラム （ハルシオン） ブロナンセリン （ロナセン） ボルノレキサント水和物 （ボルズィ） ルラシドン塩酸塩 （ラツーダ） バルデナフィル塩酸塩水和物 メチルエルゴメトリンマレイン酸塩 （パルタンM） ロナファルニブ （ゾキンヴィ） イブルチニブ （イムブルビカ） |
これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがある。 | 本剤がCYP3Aの代謝活性を強く阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| リバーロキサバン （イグザレルト） |
リバーロキサバンの抗凝固作用を増強させ、出血の危険性を増大させるおそれがある。 | 本剤がCYP3Aの代謝活性を強く阻害し、P-gpを阻害することにより、リバーロキサバンの血中濃度が上昇する可能性がある。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 強いCYP3A誘導剤 • フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、リファブチン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ含有食品等 |
本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aの代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| 中程度のCYP2C8誘導剤 • リファンピシン等 |
本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、CYP2C8誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤がCYP2C8の代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| 強いCYP3A阻害剤 • イトラコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン等 |
本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤がCYP3A4の代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| 強いCYP2C8阻害剤 • ゲムフィブロジル（国内未承認）等 |
本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、CYP2C8阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。併用する場合は本剤を減量して開始すること。 | これらの薬剤がCYP2C8の代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| 中程度以下のCYP2C8阻害剤 • クロピドグレル、デフェラシロクス、アビラテロン等 |
本剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤がCYP2C8の代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| CYP3Aの基質となる薬剤（併用禁忌の薬剤を除く） • ミダゾラム（経口剤は国内未承認）、フェンタニル、タクロリムス等 |
これらの薬剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がCYP3Aの代謝活性を強く阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| コルヒチン | これらの薬剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がCYP3Aの代謝活性を強く阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| ベネトクラクス（慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫の維持投与期、急性骨髄性白血病） | これらの薬剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がCYP3Aの代謝活性を強く阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| CYP2C8の基質となる薬剤 • レパグリニド、ピオグリタゾン、パクリタキセル等 |
これらの薬剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がCYP2C8の代謝活性を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| P-gpの基質となる薬剤 • ジゴキシン、エベロリムス、シロリムス等 |
これらの薬剤の副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がP-gpを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP増加 | 頻度不明 |
| BUN増加 | 1%未満 |
| CPK増加 | 1%未満 |
| LDH増加 | 1%未満 |
| γ－GTP増加 | 1%未満 |
| アミラーゼ増加 | 1%未満 |
| アレルギー性鼻炎 | 1%未満 |
| インフルエンザ様疾患 | 頻度不明 |
| ウイルス感染（口腔ヘルペス | 頻度不明 |
| うつ病 | 1%未満 |
| クロストリジウム・ディフィシレ感染 | 頻度不明 |
| ざ瘡 | 1%未満 |
| ざ瘡様皮膚炎 | 頻度不明 |
| せつ | 頻度不明 |
| そう痒症 | 5%以上 |
| ドライアイ | 頻度不明 |
| トロポニンI増加 | 1%未満 |
| ひび割れ | 頻度不明 |
| ブドウ球菌皮膚感染 | 頻度不明 |
| ヘモグロビン増加 | 1%未満 |
| ほてり | 頻度不明 |
| マロリー・ワイス症候群 | 1%未満 |
| ミオキミア | 1%未満 |
| リパーゼ増加 | 1%未満 |
| リンパ球減少症 | 頻度不明 |
| 上咽頭 | 5%以上 |
| 上気道 | 5%以上 |
| 下痢（72.6%） | 5%以上 |
| 不規則月経 | 1%未満 |
| 丘疹性皮疹 | 頻度不明 |
| 乳酸アシドーシス | 1%未満 |
| 乾燥等） | 頻度不明 |
| 低アルブミン血症 | 1%未満 |
| 低カリウム血症 | 5%以上 |
| 低カルシウム血症 | 1%未満 |
| 低ナトリウム血症 | 1%未満 |
| 低マグネシウム血症 | 頻度不明 |
| 低リン血症 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 1%未満 |
| 体重増加 | 1%未満 |
| 体重減少 | 5%以上 |
| 便意切迫 | 1%未満 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 健忘 | 1%未満 |
| 偶発的過量投与 | 1%未満 |
| 傾眠 | 1%未満 |
| 光線過敏性反応 | 1%未満 |
| 全身健康状態悪化 | 1%未満 |
| 冷感 | 1%未満 |
| 処置による高血圧 | 1%未満 |
| 前兆 | 1%未満 |
| 副腎機能不全 | 1%未満 |
| 労作性呼吸困難 | 1%未満 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 化膿性肉芽腫 | 1%未満 |
| 半盲 | 1%未満 |
| 協調運動異常 | 1%未満 |
| 口の感覚鈍麻 | 1%未満 |
| 口内乾燥） | 5%以上 |
| 口内炎（26.8%） | 5%以上 |
| 口唇炎（潰瘍 | 頻度不明 |
| 口唇色素沈着 | 1%未満 |
| 口腔内不快感 | 5%以上 |
| 口腔内痛 | 5%以上 |
| 口腔咽頭痛 | 1%未満 |
| 口腔障害（口腔内出血 | 5%以上 |
| 味覚障害（味覚不全） | 5%以上 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 呼気臭 | 1%未満 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 咽頭炎 | 頻度不明 |
| 嗅覚錯誤 | 1%未満 |
| 嗜眠 | 1%未満 |
| 嘔吐（25.3%） | 5%以上 |
| 嚥下障害 | 1%未満 |
| 四肢痛） | 5%以上 |
| 国際標準比増加 | 1%未満 |
| 外傷 | 頻度不明 |
| 外陰腟の炎症 | 1%未満 |
| 外陰腟不快感 | 1%未満 |
| 外陰腟乾燥 | 1%未満 |
| 外陰腟真菌感染 | 頻度不明 |
| 外陰部腟カンジダ症 | 頻度不明 |
| 多汗症 | 1%未満 |
| 多臓器機能不全症候群 | 1%未満 |
| 失神 | 1%未満 |
| 失見当識 | 1%未満 |
| 好中球減少症 | 5%以上 |
| 好酸球百分率増加 | 1%未満 |
| 寝汗 | 1%未満 |
| 尿意切迫 | 1%未満 |
| 尿路 | 5%以上 |
| 尿路痛 | 1%未満 |
| 尿道出血 | 1%未満 |
| 帯状疱疹） | 頻度不明 |
| 平均赤血球容積増加 | 1%未満 |
| 微細運動機能障害 | 1%未満 |
| 心不全 | 1%未満 |
| 心拍数増加 | 1%未満 |
| 心膜疾患 | 1%未満 |
| 心血管障害 | 1%未満 |
| 心電図QT延長 | 頻度不明 |
| 急性呼吸不全 | 1%未満 |
| 急性腎障害 | 1%未満 |
| 悪寒 | 頻度不明 |
| 悪心（52.1%） | 5%以上 |
| 感染症（眼 | 5%以上 |
| 感覚鈍麻 | 1%未満 |
| 手足症候群（64.9%） | 5%以上 |
| 抑うつ気分 | 1%未満 |
| 振戦 | 1%未満 |
| 掌蹠角皮症 | 1%未満 |
| 排尿困難 | 1%未満 |
| 敏感肌 | 1%未満 |
| 敗血症 | 1%未満 |
| 斑状丘疹状皮疹 | 5%以上 |
| 斑状皮疹 | 頻度不明 |
| 期外収縮 | 1%未満 |
| 末梢性ニューロパチー（末梢性運動ニューロパチー | 5%以上 |
| 末梢性感覚ニューロパチー） | 5%以上 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 末梢腫脹 | 1%未満 |
| 栄養障害 | 1%未満 |
| 歩行障害 | 1%未満 |
| 歯の障害（歯の知覚過敏等） | 1%未満 |
| 歯痛 | 1%未満 |
| 歯肉出血 | 1%未満 |
| 歯肉痛 | 1%未満 |
| 毛包炎 | 1%未満 |
| 気管支 | 5%以上 |
| 水疱 | 頻度不明 |
| 水疱 | 頻度不明 |
| 汎血球減少症 | 1%未満 |
| 治癒不良 | 1%未満 |
| 注入に伴う反応 | 頻度不明 |
| 注入部位溢出 | 1%未満 |
| 注意力障害 | 1%未満 |
| 洞性頻脈 | 1%未満 |
| 流涎過多 | 1%未満 |
| 流涙増加 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 消化不良 | 5%以上 |
| 消化器痛 | 1%未満 |
| 温度変化不耐症 | 1%未満 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 潮紅 | 1%未満 |
| 灼熱感 | 1%未満 |
| 無力症 | 5%以上 |
| 無月経 | 1%未満 |
| 爪 | 5%以上 |
| 爪ジストロフィー | 5%以上 |
| 爪の障害（爪甲脱落症 | 5%以上 |
| 爪囲炎 | 5%以上 |
| 爪変色 | 5%以上 |
| 爪床 | 5%以上 |
| 爪毒性） | 5%以上 |
| 爪甲剥離症 | 5%以上 |
| 爪痛 | 5%以上 |
| 爪真菌症 | 頻度不明 |
| 爪破損 | 5%以上 |
| 爪線状隆起 | 5%以上 |
| 甲状腺機能亢進症 | 1%未満 |
| 甲状腺炎 | 1%未満 |
| 異常な夢） | 頻度不明 |
| 異常感覚 | 1%未満 |
| 疲労（36.0%） | 5%以上 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 痔核 | 1%未満 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球減少症 | 5%以上 |
| 皮疹（そう痒性皮疹 | 頻度不明 |
| 皮膚 | 5%以上 |
| 皮膚乾燥 | 5%以上 |
| 皮膚亀裂 | 頻度不明 |
| 皮膚剥脱 | 1%未満 |
| 皮膚変色 | 頻度不明 |
| 皮膚毒性 | 1%未満 |
| 皮膚潰瘍 | 1%未満 |
| 皮膚灼熱感 | 1%未満 |
| 皮膚熱感 | 1%未満 |
| 皮膚筋炎 | 1%未満 |
| 皮膚色素減少 | 1%未満 |
| 皮膚色素過剰 | 5%以上 |
| 皮膚萎縮 | 1%未満 |
| 真菌性足感染） | 頻度不明 |
| 真菌感染（口腔カンジダ症 | 頻度不明 |
| 眼の異常感覚 | 1%未満 |
| 眼の異物感 | 1%未満 |
| 眼充血 | 1%未満 |
| 眼刺激 | 1%未満 |
| 眼痛 | 1%未満 |
| 眼瞼炎 | 1%未満 |
| 睡眠の質低下 | 頻度不明 |
| 睡眠障害（不眠症 | 頻度不明 |
| 硝子体浮遊物 | 1%未満 |
| 神経毒性 | 1%未満 |
| 神経痛 | 1%未満 |
| 筋力低下 | 頻度不明 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 筋骨格痛（筋肉痛 | 5%以上 |
| 粘膜の炎症 | 1%未満 |
| 糸球体濾過率減少 | 1%未満 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 紅斑性皮疹 | 頻度不明 |
| 紫斑 | 1%未満 |
| 細菌性腟症） | 頻度不明 |
| 細菌感染（細菌性肺炎 | 頻度不明 |
| 結膜炎 | 1%未満 |
| 総蛋白減少 | 1%未満 |
| 羞明 | 1%未満 |
| 耳 | 5%以上 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 肛門周囲痛 | 1%未満 |
| 肛門失禁 | 1%未満 |
| 肝損傷 | 1%未満 |
| 肝細胞融解 | 1%未満 |
| 肺塞栓症 | 1%未満 |
| 肺水腫 | 1%未満 |
| 肺炎 | 1%未満 |
| 胃腸炎 | 頻度不明 |
| 胃食道逆流性疾患 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 5%以上 |
| 胸水 | 1%未満 |
| 胸痛 | 5%以上 |
| 脱毛症 | 5%以上 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 腎不全 | 1%未満 |
| 腎機能障害 | 1%未満 |
| 腟出血 | 1%未満 |
| 腟潰瘍 | 1%未満 |
| 腫脹 | 1%未満 |
| 腸の軸捻転 | 1%未満 |
| 腹水 | 1%未満 |
| 腹痛 | 5%以上 |
| 腹部不快感 | 1%未満 |
| 腹部硬直 | 1%未満 |
| 腹部膨満 | 頻度不明 |
| 膣 | 5%以上 |
| 膵不全 | 1%未満 |
| 膿疱性皮疹） | 頻度不明 |
| 舌不快感 | 1%未満 |
| 舌変色 | 1%未満 |
| 舌水疱形成 | 1%未満 |
| 舌潰瘍 | 1%未満 |
| 舌痛 | 1%未満 |
| 舌色素沈着 | 1%未満 |
| 色素沈着障害 | 1%未満 |
| 蕁麻疹 | 1%未満 |
| 蛋白尿 | 1%未満 |
| 蜂巣炎 | 1%未満 |
| 血中クレアチニン増加 | 5%以上 |
| 血中クレアチニン減少 | 1%未満 |
| 血中リン増加 | 1%未満 |
| 血便 | 1%未満 |
| 血小板増加症 | 1%未満 |
| 血小板減少症 | 5%以上 |
| 血液浸透圧上昇 | 1%未満 |
| 血液量減少症 | 1%未満 |
| 視力障害 | 1%未満 |
| 角膜炎 | 1%未満 |
| 認知障害 | 1%未満 |
| 譫妄 | 1%未満 |
| 貧血 | 5%以上 |
| 赤血球分布幅増加 | 1%未満 |
| 足部白癬 | 頻度不明 |
| 足骨折 | 1%未満 |
| 転倒 | 頻度不明 |
| 転換性障害 | 1%未満 |
| 過角化 | 1%未満 |
| 鉄欠乏 | 1%未満 |
| 錯乱状態 | 1%未満 |
| 錯感覚 | 頻度不明 |
| 閉経後出血 | 1%未満 |
| 関節可動域低下 | 1%未満 |
| 関節炎 | 1%未満 |
| 関節痛 | 5%以上 |
| 関節硬直 | 1%未満 |
| 限局性） | 5%以上 |
| 限局性浮腫 | 1%未満 |
| 陥入爪 | 5%以上 |
| 陰部ヘルペス | 頻度不明 |
| 雀卵斑 | 1%未満 |
| 霧視 | 1%未満 |
| 非感染性膀胱炎 | 1%未満 |
| 頚部痛 | 5%以上 |
| 頭位性回転性めまい | 1%未満 |
| 頭痛 | 5%以上 |
| 頻尿 | 1%未満 |
| 顎下瘻 | 1%未満 |
| 顎痛 | 5%以上 |
| 顎骨壊死 | 1%未満 |
| 食事及び食物恐怖症 | 1%未満 |
| 食欲減退（20.9%） | 5%以上 |
| 食道カンジダ症 | 頻度不明 |
| 食道炎 | 1%未満 |
| 食道痙攣 | 1%未満 |
| 駆出率減少 | 頻度不明 |
| 骨痛 | 5%以上 |
| 骨髄炎 | 1%未満 |
| 高カリウム血症 | 1%未満 |
| 高クロール血症 | 1%未満 |
| 高トランスアミナーゼ血症 | 1%未満 |
| 高トリグリセリド血症 | 1%未満 |
| 高ナトリウム血症 | 1%未満 |
| 高マグネシウム血症 | 1%未満 |
| 高尿酸血症 | 1%未満 |
| 高血圧 | 1%未満 |
| 高血糖 | 1%未満 |
| 黄疸眼 | 1%未満 |
| 鼓腸 | 頻度不明 |
| 鼻乾燥 | 1%未満 |
| 鼻出血 | 5%以上 |
| 鼻前庭炎 | 1%未満 |
| 鼻漏 | 頻度不明 |
| 鼻潰瘍 | 1%未満 |
| 鼻炎 | 1%未満 |
| 鼻痂皮 | 1%未満 |
| 鼻痛 | 1%未満 |
| 鼻閉 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ツカチニブは、HER2のキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている18)。
18.2 抗腫瘍作用
- 18.2.1in vitro
ツカチニブは、HER2陽性のヒト乳癌由来細胞株（BT-474細胞株等）に対して、増殖抑制作用を示した19)。
- 18.2.2in vivo
ツカチニブは、BT-474細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示した。また、ツカチニブ単独及びトラスツズマブ単独と比較して、ツカチニブとトラスツズマブとの併用では腫瘍増殖抑制作用の増強が認められた20)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人12例（日本人6例、コーカサス系外国人6例）に本剤50mg注）、150mg注）、300mgを単剤でそれぞれ空腹時に経口投与したときのツカチニブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。ツカチニブのCmax及びAUCinfは用量に概ね比例して増加した。本剤300mg投与時の未変化体に対する代謝物ONT-993のAUCinf比は0.15であった4)。
図 本剤単剤経口投与時（第1日）のツカチニブの血漿中濃度時間推移（算術平均値+標準偏差）
| 投与量 | 例数 | Cmax （ng/mL） |
AUC12hr （ng・hr/mL） |
AUCinf （ng・hr/mL） |
Tmax （hr） |
|---|---|---|---|---|---|
| 50mg | 12 | 81.8±33.1 | 392±144 | 395±142 | 2.0（1.0～3.1） |
| 150mg | 12 | 213±77.3 | 1029±309 | 1173±360 | 2.0（1.0～3.0） |
| 300mg | 12 | 457±144 | 2146±595 | 2267±596 | 1.5（1.0～3.0） |
算術平均値±標準偏差．Tmaxは中央値（最小値～最大値）
HER2陽性乳癌患者（日本の患者4例）にトラスツズマブ及びカペシタビンとの併用で本剤300mg経口投与時（第1日）のツカチニブ及び代謝物ONT-993の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す5)。
図 トラスツズマブ及びカペシタビンとの併用で本剤300mg経口投与時（第1日）のツカチニブ及び代謝物ONT-993の血漿中濃度時間推移（算術平均値+標準偏差）
| 投与量 | 例数 | 成分 | Cmax （ng/mL） |
AUClast （ng・hr/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 300mg | 4 | ツカチニブ | 826±741 | 3649±2407 | 2.9（1～6） | 3.7±0.4 |
| ONT-993 | 86.4±61.0 | 423±229 | 2.9（2～8） | 5.4±1.7 |
算術平均値±標準偏差．Tmaxは中央値（最小値～最大値）
- 16.1.2反復投与
健康成人12例（日本人6例、コーカサス系外国人6例）に本剤300mgを単剤で1日2回反復経口投与したとき（第14日）のツカチニブの薬物動態パラメータを以下に示す4)。Ctroughは第5日までに定常状態に達し、第14日の未変化体に対する代謝物ONT-993のAUCinf比は0.18であった。
| 投与量 | 例数 | Cmax （ng/mL） |
AUC12hr （ng・hr/mL） |
AUCinf （ng・hr/mL） |
Tmax （hr） |
Ctrough （ng/mL） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 300mg | 12 | 596±167 | 3463±1001 | 4724±1313 | 2.0（1.0～3.0） | 194±64.4 |
算術平均値±標準偏差．Tmaxは中央値（最小値～最大値）
16.2 吸収
健康成人11例に本剤300mgを高脂肪食後に単回経口投与注）したとき、空腹時投与と比べ、ツカチニブのAUCinf及びCmaxの調整済み幾何平均値の比は、それぞれ1.49及び1.08であった6)（外国人データ）。
16.3 分布
ヒト血漿中のツカチニブの蛋白結合率は、ツカチニブ濃度1μmol/Lにおいて97.1%であった7)。
16.4 代謝
本剤は、主にCYP2C8によって代謝され、CYP3Aでも一部代謝される（in vitro試験）。健康成人8例に14C-ツカチニブ317mgを単回経口投与注）したとき、血漿中に主に存在した放射性成分はツカチニブ及び代謝物ONT-993であり、AUC24hrはそれぞれ血漿中総放射能の75.6%及び9.16%であった8)（外国人データ）。
16.5 排泄
健康成人8例に14C-ツカチニブ317mgを単回経口投与注）したとき、投与後312時間までに排出された総放射能は、糞便中及び尿中でそれぞれ投与量の85.8%及び4.09%、未変化体はそれぞれ15.9%及び0.714%であり、放射能の大部分（83.4%）は投与後120時間以内に回収された8)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1肝機能障害を有する患者
正常肝機能者15例並びに肝機能障害を有する患者（Child-Pugh分類A、B及びCのそれぞれ軽度8例、中等度8例及び重度6例）に、本剤300mgを単回経口投与注）したとき、ツカチニブのAUCinfの調整済み幾何平均値の比は、正常肝機能者と比較して、肝機能障害を有する患者ではそれぞれ0.99、1.15及び1.61であった。また、ツカチニブのCmaxの調整済み幾何平均値の比は、正常肝機能者と比較して、それぞれ1.04、0.89及び1.17であった9)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1リファンピシン
健康成人28例に本剤300mgを強いCYP3A誘導剤及び中程度のCYP2C8誘導剤のリファンピシン（600mg 1日1回反復経口投与）と併用で単回経口投与注）したとき、単独投与時と比べ、ツカチニブのAUCinf及びCmaxの調整済み幾何平均値の比はそれぞれ0.520及び0.632であった10)（外国人データ）。
- 16.7.2ゲムフィブロジル
健康成人28例に本剤300mgを強いCYP2C8阻害剤のゲムフィブロジル（600mg 1日2回反復経口投与）と併用で単回経口投与注）したとき、単独投与時と比べ、ツカチニブのAUCinf及びCmaxの調整済み幾何平均値の比はそれぞれ3.04及び1.62であった11)（外国人データ）。
- 16.7.3ミダゾラム
健康成人17例にCYP3A基質のミダゾラム2mgを本剤（300mg 1日2回反復経口投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、ミダゾラムのAUCinf及びCmaxの調整済み幾何平均値の比はそれぞれ5.74及び3.01であった12)（外国人データ）。
- 16.7.4レパグリニド
健康成人17例にCYP2C8の基質のレパグリニド0.5mgを本剤（300mg 1日2回反復経口投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、レパグリニドのAUCinf及びCmaxの調整済み幾何平均値の比はそれぞれ1.69及び1.69であった12)（外国人データ）。
- 16.7.5ジゴキシン
健康成人13例にP-gpの基質のジゴキシン0.5mgを本剤（300mg 1日2回反復経口投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、ジゴキシンのAUCinf及びCmaxの調整済み幾何平均値の比はそれぞれ1.46及び2.35であった13)（外国人データ）。
-
16.7.6その他
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(1)健康成人9例に本剤300mgを制酸剤のオメプラゾール（40mg 1日1回反復投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、ツカチニブのAUCinf及びCmaxの調整済み幾何平均値の比はそれぞれ0.88及び0.87であった14)（外国人データ）。
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(2)健康成人17例にMATE1/MATE2-Kの基質のメトホルミン850mgを本剤（300mg 1日2回反復経口投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、メトホルミンのAUCinf及びCmaxの調整済み幾何平均値の比はそれぞれ1.39及び1.08であった15)（外国人データ）。
-
(3)健康成人17例にCYP2C9の基質のトルブタミド500mgを本剤（300mg 1日2回反復経口投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、トルブタミドのAUCinf及びCmaxの調整済み幾何平均値の比はそれぞれ1.05及び0.96であった12)（外国人データ）。 注）本剤の承認申請用法用量は1回300mgを1日2回経口投与である。